检查点抑制剂和双特异性抗体为淋巴瘤的研究提供动力

导语：尽管检查点抑制剂和双特异性抗体已成为临床肿瘤学治疗的第四个阶段（即免疫治疗）的代表，但在淋巴瘤的治疗中，仍有很多问题需要探索。

Stephen J.Schuster博士表示，尽管检查点抑制剂和双特异性抗体已成为临床肿瘤学治疗的第四个阶段（即免疫治疗）的代表，但仍有很多问题仍有待探索。在淋巴瘤的治疗中，每种疗法都显示出了良好的单一药物活性，但它们的联合治疗才是我们之后的研究重心。

Perelman医学院教授、宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心淋巴瘤项目和淋巴瘤转化研究主任 Schuster在第26届国际血液恶性肿瘤年会的演讲中说：“尽管免疫疗法之前只是作为理论上的考虑，但在我的职业生涯中，我有机会看着它成为现实。”

他补充道：“然而，我们仍在进行单药研究（双特异性抗体），同时需要结合检查点抑制剂，这些研究正在进行中。”

2011年，第一个获批用于肿瘤免疫治疗的检查点抑制剂是伊匹单抗（ipilimumab ，Yervoy），随后纳武单抗（nivolumab ，Opdivo）和帕博利珠单抗（pembrolizumab ，Keytruda）于2014年获批。自此以后，纳武单抗和帕博利珠单抗已获批用于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤，并已被评估用于原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(LBCL)和滤泡淋巴瘤。

1期KEYNOTE-013试验 (NCT01953692)和2期KEYNOTE-170 (NCT02576990)试验对帕博利珠单抗在复发/难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤患者中的疗效进行了评估。KEYNOTE-013 (n = 21)试验结果显示，帕博利珠单抗组的客观缓解率(ORR)为48% (95% CI, 26%-70%)，完全缓解率(CR)为33%，部分缓解率(PR)为14%。中位无进展生存期(PFS)为10.4个月(95% CI, 3.4 -未达到[NR])，中位总生存期(OS)为31.4个月(95% CI, 4.9-NR)。

KEYNOTE-170 (n = 53)试验结果显示，客观缓解率为45% (95% CI, 32%-60%)，完全缓解率和部分缓解率分别为19%和26%。中位无进展生存期和总生存期分别为5.5个月(95% CI, 2.7-15.1)和22.3个月(95% CI, 7.3-NR)。

Schuster 说，2018年6月，根据KEYNOTE-170的研究结果，FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的成人和儿童患者，或用于经过两次或两次以上既往治疗后复发的患者的治疗，使其成为临床实践中的护理标准。

2期CheckMate 140试验(NCT02038946)中评估了纳武单抗在滤泡性淋巴瘤中的疗效。这项单臂研究纳入了92例复发/难治性患者，这些患者至少接受过2种既往治疗，包括cd20定向抗体和烷基化剂。经过独立审查的客观缓解率为4% (95% CI, 1%-11%)，完全缓解率为1%，部分缓解率为3%，中位无进展生存期为2.2个月(95% CI, 1.9-3.6)。

Schuster将研究目标转向已有60多年历史的双特异性抗体上，新药博纳吐单抗（blinatumomab ，Blincyto）于2014年获批。目前，一些双特异性抗体正在开发中，包括莫舒尼妥珠单抗（mosunetuzumab）、格菲妥单抗（glofitamab）、odronexamab和艾可瑞妥单抗（epcoritamab）。

1/2期试验(NCT03625037)评估了艾可瑞妥单抗在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中的疗效。结果显示，针对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，在目标剂量分别为60mg、48mg（推荐的2期剂量）、60mg的3个组中，客观缓解率分别为68% (95% CI, 45%-86%)、88% (95% CI, 47%-100%)和100% (95% CI, 29%-100%)，完全缓解率分别为45%、38%和100%；部分缓解率分别为23%、50%和0%。

接受至少12 mg 艾可瑞妥单抗治疗的患者中位无进展生存期为9.1个月(四分位数范围，1.6 -不可估计)。数据截止时，接受至少48 mg 艾可瑞妥单抗治疗的患者尚未观察到中位无进展生存期。

在滤泡性淋巴瘤患者中，0.76 mg剂量组和48 mg剂量组的客观缓解率均为90%（95%CI，55%-100%）。完全缓解率和部分缓解率分别为50%和40%。

目前，3期EPCORE DLBCL-1随机试验（NCT04628494）正在评估艾可瑞妥单抗在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）成人患者中的疗效，与研究人员选择的利妥昔单抗（rituximab ，Rituxan）、吉西他滨和奥沙利铂进行对比，或苯达莫司汀和利妥昔单抗进行对比。

此外，Schuster还提示需要注意1/2期试验（NCT02500407）对莫舒尼妥珠单抗的研究，该研究显示，非霍奇金淋巴瘤患者接受CAR T细胞治疗的结果非常好。在弥漫性大b细胞淋巴瘤组（n=9）、转化滤泡性淋巴瘤组（n=5）和滤泡性淋巴瘤组（n=4）中，客观缓解率分别为22.2%（n=2）、20.0%（n=1）和100%（n=4）；DLBCL组和滤泡性淋巴瘤组各有2例完全缓解的患者。

Schuster总结道:“作为单一药物，双特异性抗体在复发/难治性b细胞淋巴瘤患者中显示出了良好的益处，但包括CAR - t细胞治疗在内的联合研究仍在进行中。”

参考资料：

https://www.onclive.com/view/checkpoint-inhibitors-and-bispecifics-build-momentum-throughout-lymphoma