努力提高乳腺癌患者“净获益”——以患者为核心，实现患者获益的最大化

一、乳腺癌迈入慢病化管理时代，患者仍有未满足需求

乳腺癌是全球第一大癌种，进入慢病化管理时代：“如何活得更长、更好”是关乎每位患者利益的重要命题。

乳腺癌位居全球新发病例第1位/死亡病例第5位，乳腺癌患者整体5年乳腺癌生存率高，呈现慢病化趋势2 HR+乳腺癌患者相对预后更好。IA期乳腺癌患者的5年疾病特异性生存可达95%以上。

早期乳腺癌患者接受多种标准治疗使基线风险较低从新型、积极治疗方案中的获益已经越来越有限。

早期乳腺癌患者治疗计划包括手术、化疗、放疗、激素治疗、靶向治疗。

早期乳腺癌患者接受多种标准治疗后基线风险已较低。

乳腺癌患者在治疗结束数十年后仍承受治疗带来的长期不良影响。

中国乳腺癌总体保乳率仅21.9%。全乳切除术后乳房重建比例仅10.7%。93.3%的患者因失去乳房而自卑。

患者因身体康复/心理功能恢复不良，社会功能逐步丧失，包括乳房外观和感觉变化，患侧肢体淋巴结水肿，疼痛、麻木，骨骼健康，心血管毒性，不孕症和精神心理/社会功能。

乳腺癌术后治疗及随访的新难题：心脑血管等非乳腺癌死亡原因凸显。

乳腺病患者自诊断后乳腺癌致死原因下降，而心脑血管等非乳腺癌致死原因凸显。

二、乳腺癌患者提高净获益顺应时代大趋势

两大权威机构制定“净获益”框架：任何抗癌治疗可基于临床获益改善程度与治疗相关毒性之间的客观评估，进行临床获益分级。

ASCO价值框架净健康获益评分（ASCO-NHBv2）：主要作为指导医生的工具，以方便患者及肿瘤专家共同决策中选择高价值治疗（临床获益vs患者个体的毒性）。

ESMO临床获益量表（ESMO-MCBSv11）：旨在对临床研究中证明的临床获益进行量化分级，用于公共卫生决策和健康技术评估、临床决策、医学出版等。

共同原则：任何抗癌治疗的临床获益的评估取决于对有意义的临床结果改善程度与治疗相关毒性之间的的客观评估。

共同点：对于替代终点降低了权重，纳入了其它临床结局的获益评估包括长期生存，生活质量和不良反应。

ESMO-MCBS净获益内涵：通过提升临床获益or降低毒性、改善生活质量，可提高患者净获益。

ESMO-MCBS指出，一种新疗法的潜在获益可以总结为要么活得更长，要么活得更好。在临床研究中通过治疗对OS和/或QoL及其替代指标的影响进行评估。

ASCO-NHB：需结合更新的临床证据及个体差异，动态化、个体化评估净获益。

每位患者的基本情况不同（如年龄、合并症等），对净获益的需求是高度个性化、动态变化的。ASCO-NHB强调“患者视角”：患者对价值的感知是高度个性化的，并且可能会随着时间而改变在整个疾病过程中动态变化，取决于诸如年龄、合并症、生活环境、保险、个人经济、个人目标、价值观等影响。

2019年第16届圣加仑国际乳腺癌大会第三次在奥地利维也纳召开，聚焦早期乳腺癌患者个体化决策。会议的一个标志是努力根据对特定治疗和干预措施的临床获益程度的估计提出建议。这种关注反映了早期乳腺癌的几个不断演变的因素，包括越来越意识到治疗对患者健康和功能的长期预后的重要性，患者在选择最佳治疗方案中的重要作用。

2021年颁布《指导原则》：抗肿瘤药物临床研发强调以患者需求为核心，实现患者获益最大化

恶性肿瘤呈现慢病化趋势，这使得肿瘤患者对于药物的安全性、治疗体验和生存质量及用药体验都有了更高的期望。

开展以患者为核心的药物研发，从而实现新药研发的根本价值--解决临床需求，实现患者获益的最大化。

在抗肿瘤药物的研发中，应关注肿瘤患者对用药安全性，特别是对长期用药安全性日益提高的需求和期待，将提高和不断改善抗肿瘤药物的安全性，作为重要的研发方向。

综上，生存预后已经达到瓶颈，转向希望拥有更高的生活质量。

三、努力提高早期乳腺癌患者净获益的策略

多种治疗方案不断改进协同，推动提高早期乳腺癌患者净获益。

对早期乳腺癌治疗方案的强度、持续时间和副作用进行评估，根据肿瘤分期和肿瘤生物学预测可能的获益，调整升阶梯（降低复发率、死亡率）或降阶梯（降低毒性、改善QoL）方案。

提高手术净获益

保乳手术历时30年，向更好的美容效果和生活质量的范式改变。

乳腺癌外科手术呈现“降阶梯”模式，提高患者净获益：保乳手术（目标：获得无肿瘤边缘，获得良好的美容效果并且至少与传统乳房切除术相当的存活率）+肿瘤整形手术/乳房重建手术（目标：结合了肿瘤学原理和整形外科技术，以确保在肿瘤学上安全切除并获得令人满意的美容效果；可应用于较大的肿瘤）+辅助放疗（目标：降低术后复发风险，而且可以延长生存，提高乳腺癌治愈率）。

与全乳切除相比，BCS+放疗生存结局无差异；与BCS相比，OPS+BCS的局部复发率在可接受的范围内，降低术后并发症、切缘阳性率和再切除率，提高患者满意度。

提高化疗净获益

进一步改善复发/死亡率，降低或不增加毒性。

标准葸环+紫杉方案治疗方案提供了迄今为止最好的结果，使早期乳腺癌死亡率降低1/3，该方案最佳的给药时间和剂量是一个长期探讨的问题。

接受蒽环+紫杉序贯和剂量密集方案治疗后，大多数化疗患者获益，10年复发和乳腺癌死亡风险降低10-15%；心血管血液学死亡事未明显增加，治疗结束后生活质量恢复。

提高抗HER2靶向治疗净获益

根据患者个体化情况，合理升阶梯和降阶梯。

目前治疗模式包括多种化疗及抗HER2靶向药物，3年iDFS达到90%，说明许多患者存在过度治疗，升阶梯的亚组选择面临困难。

HER2+早期预后改善，关注降阶梯，但相关研究难以开展，非劣效性试验规模大、费用高；治疗指南及临床实践中通常包括临床试验中被排除或代表性不足的患者。

升阶梯：添加帕托珠单抗，仅高危患者LN+有显著的iDFS获益，避免低危患者额外毒件/经济负担。

降阶梯：将标准化疗降级，为低危患者（小肿瘤，LN-）提供了一种低毒，有效的治疗方案。

提高内分泌治疗净获益

进一步降低高危患者复发/死亡风险，提高治疗依从性和耐受性。

激素受体阳性患者占70%，内分泌治疗时间长达5-10年，尤其需要关注“净获益”，与HR-患者相比，HR+乳腺癌患者远期复发率更高，高危患者需要更积极的治疗手段。

延长内分泌治疗在高危患者中绝对获益更大，可提高净获益。但是，延长内分泌治疗没有OS优势，并且增加不良反应，在低危患者中净获益降低。

随访帮助提高净获益

复发监测/治疗不良反应/伴随症状/依从性管理，提高长期净获益。

乳腺癌患者术后及随访中，因治疗不良反应或患者年龄，激素等自身因素变化所导致的各种问题，不仅影响到患者的生活质量，甚至转化为疾病复发和死亡风险。

中国乳腺癌患者坚持内分泌长期治疗降低28%的复发风险，但50%因担忧药物不良反应而不能坚持用药。

癌症慢性病需进行全方位随访，包括：

乳腺癌随诊随访（一般检查、乳房X线、肝胆超声、血生化、血常规），改善乳腺癌相关预后。

伴随疾病随访（血脂、心血管、精神心理、骨丢失或骨质疏松），改善非乳腺癌预后、生活质量。

治疗不良反应随访（管理治疗毒副作用、提高依从性、耐受性），提高依从性、耐受性。

四、未来进一步提高净获益的方向与思考

进一步提升保乳率和重建率，还乳腺癌患者一个完美的人生

目前，我国乳腺癌保乳率和乳房重建率低，患者满意度低。在欧美国家，保乳率>50%，乳房重建率54%，而我国保乳率21.9%，乳房重建率10.7%。

接下来，应推动更多中心开展乳房重建；乳腺外科应进一步加强与整形外科合作；新技术（3D重建，精准而个体化，医患共同交流讨论重建方案时能模拟效果）；切实回应临床热点问题，提出高水平循证医学证据；应用PRO作为临床研究重点。

降低其他伴随疾病导致的死亡

肿瘤心脏学交叉学科的机遇与挑战：随着肿瘤患者生存期显延长，合并心血管疾病的比例升高，此外抗肿瘤治疗带来的心血管损伤又促使心血管事件发生率升高，肿瘤心脏病这一新生交叉学科应运而生。

肿瘤心脏学研究探索进展包括：

心脏功相评价：肿瘤相关治疗患者：放疗患者绝经后患者；HER2+乳腺癌患者前列腺癌去势治疗免疫检查点抑制剂；异基因造血干细胞移植。

心脏毒性监测与评估：血管效应；炎性标记物；组学技术。

心功能分级及预后：利尿剂剂量；纽约心脏协会心功能分级；转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变。

心血管井发症防治：口服抗凝药；线粒体靶向抗氧化治疗；同种异体间充质干细胞治疗；导管主动脉瓣置换术。

未来探索方向包括：肿瘤和心血管疾病共同危险因素的控制；心血管安全性更高的新型抗肿瘤治疗；早期心血管损伤识别；肿瘤合并心血管疾病的新生标记物。

癌症患者诊疗路径中需要高度个体化

癌症患者管理因素包括：肿瘤分型、肿瘤分期、基因特征、合并症、年龄、社会心理健康、治疗反应、肿瘤不同阶段等。

肿瘤数字化从根本上改善患者诊疗路径，为患者量身定制全程护理方案。

数字化随访提高患者诊疗依从性，带来生存获益

患者手机和可穿戴设备的普及，可以在最小的成本在真实世界中连续被动地手机数据，可反映功能状态、症状负担、生活质量和不良临床结果风险的有意义的变化。