治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药有哪些？

乳腺癌已成为全球最常见的癌症,人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性乳腺癌恶性程度较高,早期易复发和转移,总体预后较差。HER2阳性乳腺癌的治疗因靶向药物的不断问世而呈现更多可能,这类药物包括单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（奈拉替尼、拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼）、抗体药物偶联物（T-DM1、DS-8201）[1]。而HER-2是乳腺癌重要的预后因子以及治疗的理想靶点，值得一提的是，ADC抗体药物偶联物已成为国内外乳腺癌界不可忽视的新药物。

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单克隆抗体药物

1、曲妥珠单抗（Trastuzumab）

曲妥珠单抗，商品名为赫赛汀，它是一种重组的人源化抗HER-2单抗。它可与HER-2细胞外区域结合，具有高度亲和力和特异性，能阻断HER-2而产生抗肿瘤作用。

临床前研究显示曲妥珠单抗与铂类及多西他赛由协同作用，对HER-2阳性转移性乳腺癌在紫杉醇联合曲妥珠单抗基础上添加卡铂可进一步提高无进展生存。

2、帕妥珠单抗（Pertuzumab）

帕妥珠单抗，商品名帕捷特，它是第一个抑制HER2异源二聚体形成的大分子单抗，与结合胞外结构，可阻断HER2与其他受体形成异源二聚体。

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗也能为HER2阳性晚期乳腺癌患者在一线治疗中带来全面获益,其疗效不受既往接受辅助曲妥珠单抗治疗、年龄、激素受体状态的影响，在发生脑转移、内脏转移、骨转移的HER2阳性晚期患者中同样能保持显著获益。[2]

酪氨酸激酶抑制剂

1、奈拉替尼（来那替尼/neratinib）

奈拉替尼也称来那替尼，能抑制HER1、HER2和HER4相关的酪氨酸激酶，从而有效抑制肿瘤细胞生长，改善乳腺癌患者预后。

2017年7月，Nerlynx（neratinib）获得美国FDA批准上市，用于降低早期HER2阳性乳腺癌复发风险。

2020年4月，马来酸奈拉替尼片获得NMPA批准，用于既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。

2、拉帕替尼（Lapatinib）

拉帕替尼是一种口服的针对HER1及HER2双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

2007年美国FDA已批准拉帕替尼与卡培他滨联用用于既往接受过蒽环类、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌。[3]

3、吡咯替尼（艾瑞妮）

吡咯替尼国产靶向药，与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。

实验数据表明，对于早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌，在多西他赛和曲妥珠单抗的基础上联用吡咯替尼的新辅助治疗能够显著提高患者的生存率。[4]

4、图卡替尼（Tucatinib）

图卡替尼对HER2受体具有高度选择性，实验表明，该药物可抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号转导和细胞生长。

与曲妥珠单抗联合卡培他滨相比，图卡替尼与前者共同联合使用在稳定或活跃的HER2阳性转移性乳腺癌脑转移患者中持续改善患者的总生存期。

抗体药物偶联物

1、T-DM1(Kadcyla)

T-DM1，中文名曲妥珠单抗-美坦新偶联物，凭借其疗效和安全性，T-DM1可有效克服HER2耐药。

T-DM1是一种由曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1偶联而成的ADC药物，可利用曲妥珠单抗的靶向作用将毒素带入HER2阳性乳腺癌细胞中进行精准杀伤。

2、Enhertu(DS-8201)

Enhertu代号为DS8201，它是一种新型的ADC抗体偶联药物,在抗击过程当中，对肿瘤细胞HER2的抗体，把大量毒素定向投放到肿瘤细胞，精准打击。

临床数据表明，Enhertu在对乳腺癌的多种肿瘤均有显著的抗肿瘤效应，并且对曲妥珠单抗(T-DM1)耐药后的肿瘤也有效，大大超出了预期。

结合以上多种治疗HER2阳性乳腺癌的靶向药物，为这类患者也带来更多的生存机会。

参考文献

[1]何馨彤,王上,张紫筝,赵凌霄,曲连悦,林建阳.HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展[J].药物评价研究,2021,44(12):2697-2704.

[2]Russillo M A, et al. In Vivo. 2018 Jul-Aug; 32(4): 839-842.

[3]陈怡萌,徐兵河.HER-2阳性乳腺癌酪氨酸激酶抑制剂治疗进展[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(03):265-271.

[4]2021 SABCS poster PD8-08

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