达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变？

达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变的作用原理

BRAF突变作为NSCLC备受关注的靶点之一，近些年靶向治疗也迎来了突破。达拉非尼联合曲美替尼在国内获批用于BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），达拉非尼能够强效阻断抑制BRAF V600突变，从而使异常增殖的信号无法向下传导；MAPK通路的致癌突变，包括BRAF激酶突变，能够导致通路的信号失控，使细胞异常增殖，导致肿瘤的发生。MEK位于BRAF的下游，而曲美替尼能够阻断MEK激酶。

达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变肺癌的效果

达拉非尼与曲美替尼两者联合，可以从上下游同时阻断BRAF和MEK，全面抑制剂MAPK上下通路形成，从而使病灶可以得到快速而显著的缓解。建议患者遵医嘱用药，对症治疗。

全球注册临床研究BRF113928中，初治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼治疗的客观缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位无进展生存期（PFS）达14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，超1/5患者实现五年长生存；

在经治患者中，ORR为68.4%，中位DoR为 9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，约1/5患者实现五年长生存。BRF113928研究提供了首个BRAF突变NSCLC患者的长生存数据，且无论一线二线治疗临床疗效均显著。

2期研究（NCT01336634）的最新生存分析，其中至少有5年的随访和最新的基因组数据。方法：BRAF V600E突变型非小细胞肺癌的预治疗组（B组）和未治疗组（C组）患者接受达拉非尼150mg，每日两次，曲美替尼2mg，每日一次。主要终点是研究者根据1.1版实体瘤反应评估标准评估的总体反应率。次要终点是反应持续时间、无进展生存率、总生存率和安全性。

结果：在数据截止时，B组（57名患者）和C组（36名患者）的中位随访时间分别为16.6和16.3个月，总有效率分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期分别为10.2和10.8个月，中位总生存期分别为18.2和17.3个月。预治疗患者的4年和5年生存率分别为26%和19%，未经治疗患者的34%和22%。共有17名患者（18%）仍然活着。

最常见的不良事件是发热（56%）。探索性基因组分析表明，共存的基因组改变可能会影响这些患者的临床结果；然而，这些结果需要进一步调查。

结论：在BRAF V600E突变型非小细胞肺癌患者中，无论既往治疗如何，达拉非尼联合曲美替尼治疗均具有显著且持久的临床疗效，且安全性可控。

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参考文献

Planchard D, Besse B, Groen HJM, Hashemi SMS, Mazieres J, Kim TM, Quoix E, Souquet PJ, Barlesi F, Baik C, Villaruz LC, Kelly RJ, Zhang S, Tan M, Gasal E, Santarpia L, Johnson BE. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.011. Epub 2021 Aug 26. PMID: 34455067.