2023CSCO指南会-双免联合疗法用于结直肠癌靶向治疗

2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会在广州如期召开。此次大会重磅发布了结直肠癌双免治疗、TAS-102+贝伐珠单抗治疗以及药物更新三大亮点，小编特此整理了相关内容，以供读者参考！

1.MSI-H/dMMR患者“双免”治疗的更新

基于Checkmate-142的结果，及伊匹木单抗在国内的可及性:

（1）姑息一线治疗中，针对微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）型结直肠癌患者，新增“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”.(III级推荐)

（2）姑息二线及三线治疗中，针对MSI-H/dMMR、且未使用过免疫检查点抑制剂的患者，新增“纳武利尤单抗+伊匹木单抗” (II级推荐)

试验：一项开放标签、多中心、Ⅱ期CheckMate-142研究，纳入了74名组织学确诊复发或局部评估为 dMMR/MSI-H 的成年患者（≥18 岁）。该研究旨在评估dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌患者的 PD-1 免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗的疗效。主要研究终点是客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

该研究最新结果：

（1）ORR：双免治疗作为二线治疗和一线治疗ORR分别为65% VS 71%。

（2）DCR：双免治疗作为一线治疗和二线治疗方案DCR分别达到了81% VS 84%。

（3）双免治疗在改善MSI-H/dMMR患者总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）方面也显示一定的疗效。

2.MSI-H/dMMR患者中免疫的优先推荐药物更新

帕博利珠单抗、纳武利尤、伊匹木、恩沃利、替雷丽珠、斯鲁利单抗

基于 KEYNOTE-177 研究结果，帕博利珠单抗在 2021 年 6 月获批中国适应证，适用于单药治疗 KRAS、NRAS 和 BRAF 基因均为野生型不可切除或转移性高微卫星不稳定(MS-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR ) 结直肠癌患者的一线治疗。基于其他国内外已有的临床研究数据及NCCN指南，推荐对于MSL-H/dMMR晚期二线及以上的患者可接受免疫检查点抑制剂《PD-1/PD-L1)的治疗，其中帕博利珠单抗、恩沃利单抗、斯鲁利单抗和替雷利珠单抗已获批用于不可切除或转移性 MSI-H/dMMR 成人晚期实体瘤患者的治疗(包括经过标准治疗失败的晚期结直肠癌患者)，故而作为优先推荐。基于 CheckMate142 临床研究及 5 年随访结果，纳武利尤单抗±伊匹木单抗可用于 MSI-H/MMR 晚期结直肠癌各线治疗(但推荐级别有所不同)。

试验：一项随机、开放标签的Ⅲ期研究（KEYNOTE-177），研究共纳入MS-H或dMMR结直肠癌患者852名。该研究的主要共同终点是意向治疗人群的中位无进展生存期和药物的安全性。

307名患者被随机分配到帕博利珠单抗组（n = 153）或化疗组（n = 154），93例患者从化疗过渡到抗PD-1治疗（56例患者接受在研帕博利珠单抗，37例患者接受研究外治疗）。

研究结果：

（1）中位无进展生存期：帕博利珠单抗组和化疗组分别为16.5个月VS 8.2个月。帕博利珠单抗高出化疗组8.3个月。

（2）不良相关事件：帕博利珠单抗组153例患者中有33例VS化疗组154例患者中有95例。

（3）此外，没有因帕博利珠单抗导致的死亡病例，1例肠穿孔死亡病例归因于化疗。

3.TAS-102+贝伐珠单抗方案更新

基于SOLSTICE 研究（III期）和SUNLIGHT研究（III期）结果：

（1）姑息一线治疗中，针对不适合强烈治疗（MSS或MSI-L/pMMR，不限RAS和BRAF状态）患者，新增“曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗”（III级推荐）。

（2）姑息三线治疗中，针对已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗（MSS或MSI-L/pMMR，不限RAS和BRAF状态）患者，将“曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗”从III级推荐提升至II级推荐。

试验：一项随机、开放标签、多中心的SOLSTICE III 期试验，研究共纳入854例组织学确诊、既往未经治疗、不可切除的转移性结直肠癌患者。按1：1随机分配接受一线TAS-102+贝伐珠单抗治疗组与卡培他滨+贝伐珠单抗治疗组。该试验旨在比较一线TAS-102+贝伐珠单抗与卡培他滨 + 贝伐珠单抗在不可切除转移性结直肠癌患者中的有效性和安全性。

试验结果：TAS-102+贝伐珠单抗VS卡培他滨 + 贝伐珠单抗

①PFS：中位 PFS分别为 9.2个月 VS 7.8 个月；

②OS：分别为18个月VS 16.2个月;

③ORR：分别为33.8% VS 30.3%;

④DCR：分别为85.7% VS 77.6%；

此外，与卡培他滨 + 贝伐珠单抗相比，TAS-102+贝伐珠单抗的安全性可控，手足综合征发生率较低。总体而言，在试验中观察到的TAS-102+贝伐珠单抗对进行转移性结直肠癌治疗的初步疗效和安全性更高，因此，有必要将“曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗”从III级推荐提升至II级推荐。

袁瑛 教授 浙江大学医学院附属第二医院主任医师，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

CSCO胃癌专家委员会常委

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

参考文献：

（1）2023CSCCO指南会.

（2）André T, Saunders M, Kanehisa A, Gandossi E, Fougeray R, Amellal NC, Falcone A. First-line trifluridine/tipiracil plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer: SOLSTICE study design. Future Oncol. 2020 Feb;16(4):21-29. doi: 10.2217/fon-2019-0786. Epub 2020 Jan 9. PMID: 31914811.

（3）Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, Smith D, Garcia-Carbonero R, Benavides M, Gibbs P, de la Fourchardiere C, Rivera F, Elez E, Le DT, Yoshino T, Zhong WY, Fogelman D, Marinello P, Andre T; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022 May;23(5):659-670. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00197-8. Epub 2022 Apr 12. PMID: 35427471; PMCID: PMC9533375.