Qalsody(tofersen)适应症,功效与作用,用法用量,注意事项,疗效？

Qalsody(tofersen)适应症

Qalsody(tofersen)适用于治疗超氧化物歧化酶 1(SOD1) 基因突变的成人肌萎缩侧索硬化 (ALS)。

基于在接受Qalsody(tofersen)治疗的患者中观察到血浆神经丝轻链(NfL)减少，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证。

上市时间

Qalsody(tofersen)在美国上市时间为2023年4月25日。截至目前2023年12月14日，还没有在中国上市。

Qalsody(tofersen)功效与作用

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种前角细胞神经退行性疾病，预后不良。Qalsody(tofersen)是一种反义寡核苷酸，用于SOD1相关的ALS，最近加入了FDA批准的ALS药物的行列。

这是一种基因疗法，已被发现可降低血液和CSF中SOD1浓度和神经丝轻链浓度，CSF是ALS的一种已知生物标志物，从而加速了该药物的批准。

用法用量

1、推荐剂量：

Qalsody(tofersen)的建议剂量为每次100mg(15mL)。开始治疗后，每两周给予3次负荷剂量，之后每28天一次维持剂量。

2、给药方法：

腰椎穿刺鞘内注射，Qalsody(tofersen)需要由有腰椎穿刺经验的医疗人员或在其指导下，使用腰椎穿刺鞘内注射Qalsody(tofersen)。

3、给药说明：

在给予药物之前，用腰穿针抽取大约10毫升的 CSF。给药前先取下塑料盖，将针头连接到注射器上，以便从小瓶中抽取Qalsody(tofersen)。将针头通过顶封中心插入药瓶，从小瓶中抽取所需剂量15mL（相当于100mg）。使用腰椎穿刺针在1-3 min内鞘内推注Qalsody(tofersen)。

剂型和规格

注射液：100 mg/15 mL(6.7 mg/mL)，为澄清、无色至淡黄色溶液，装于单剂量小瓶中。

禁忌症

对Qalsody(tofersen)过敏的患者禁用此药。

临床疗效分析

引言/目的：在由超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突变(SOD1-ALS)引起的肌萎缩性侧索硬化(ALS)中，反义寡核苷酸Qalsody(tofersen)已经在III期研究(VALOR)中进行了研究，并随后被引入一个扩大的访问计划中。在这项研究中，评估了Qalsody(tofersen)治疗前和治疗中的神经丝轻链(NfL)。

方法：在德国三个ALS专科中心接受Qalsody(tofersen)治疗的6例SOD1-ALS患者中，使用ALS功能评定量表修订版(ALSFRS-R)和ALS进展率(ALS-PR)对脑脊液(CSF-NfL)和/或血清(sNfL)中的NfL进行研究。

结果：6名SOD1-ALS患者中有3名报告了阴性家族史。三名患者携带纯合子c.272A >

C，p.(Asp91Ala)突变。这些患者和另外两名患者表现出较慢进展的ALS(由ALS-PR

<0.9定义)，而一名患者表现出快速进展的ALS (ALS-PR = 2.66)。平均治疗持续时间为6.5个月(范围5至8个月)。在所有患者中，NfL下降(平均CSF-NfL: -66%，范围-52%至-86%；平均sNfL: -62%，范围为-36%至-84%)。与最近的治疗前测量相比，Qalsody(tofersen)治疗5个月后的sNfL显著降低(P = .017)。两名患者的ALS-PR下降，而四名治疗前ALS-PR或ALSFRS-R值非常低的参与者的ALSFRS-R没有变化。

在这个病例系列中，Qalsody(tofersen)治疗后NfL的显著下降证实了其作为SOD1-ALS临床谱扩展的反应生物标志物的价值。鉴于先前报道的sNfL和ALS进展之间的强相关性，NfL治疗反应支持Qalsody(tofersen)具有疾病缓解活性的观点。

使用注意事项

1、Qalsody(tofersen)不含防腐剂：

Qalsody(tofersen)没有防腐剂，因此药物吸入注射器后如果4小时内没有使用应，必须丢弃。

2、加热：

在施用药物之前，将冷藏Qalsody(tofersen) 加热到室温（25℃/77℃），不可使用外部热源。

3、检查药物：

在使用之前，先对Qalsody(tofersen)药瓶内的溶液进行检测。若在药瓶内发现不透明、呈无色或淡黄的液体，不要使用本品。

4、不可摇晃：

请不要摇晃Qalsody(tofersen)瓶子。

 5、评价患者身体状况：

若病人有临床症状，则应予以镇静。如果病人的临床情况是合适的，可以考虑影像学检查来引导Qalsody(tofersen)的鞘内注射。评估病人在鞘内治疗前后有无可能发生腰穿引起的并发症，从而避免手术中出现严重的并发症。

6、视神经乳头水肿和颅内压升高：

Qalsody(tofersen)可能会引起颅内压升高和视乳头水肿。若有符合视神经乳头水肿或颅压增高的临床表现，则需要进行诊断性的检测及治疗，并进行规范的治疗。

7、无菌性脑膜炎：

在接受Qalsody(tofersen)治疗的患者中曾报告无菌性脑膜炎的严重不良反应（也称为化学性脑膜炎或药物性无菌性脑膜炎）。若出现此类情况，应及时咨询医生进行处理。

作用机制

Qalsody(tofersen)是一种反义寡核苷酸，通过与SOD1mRNA 结合引起 SOD1mRNA 的降解，从而导致SOD1蛋白合成减少。

药效学

1、Qalsody(tofersen)对总 CSF SOD1 蛋白的影响：

在研究1的 C 部分中，在 SOD1-ALS 患者中评价了总CSF SOD1（靶点作用的间接指标）。

在研究 1 C 部分第28周，观察到托法替布治疗组的总 CSF SOD1 蛋白较基线降低35%（与基线相比的几何平均值比值），而 ITT 人群中相应安慰剂组受试者的总 CSF SOD1 蛋白较基线降低2%。

 2、Tofersen 对神经丝蛋白的影响：

研究 1 C 部分在 SOD1-ALS 患者中评估了血浆NfL（轴突损伤和神经退行性病变的血液生物标志物）。

在研究 1 C 部分第28周，Qalsody(tofersen)治疗的受试者平均血浆 NfL 降低55%（相对于基线的几何平均值比值），而 ITT 人群安慰剂组增加12%。血浆 NfL 降低直至约第113天，此后持续降低。磷酸化神经丝重链 (pNfH) 的减少与 NfL 的减少相似，CSF与血浆相比也减少。

药代动力学

1、吸收：

将Qalsody(tofersen)鞘内给予 CSF 允许Qalsody(tofersen) 从 CSF 分布至中枢神经系统组织。最大CSF谷浓度出现在第3次给药时，这是负荷期的末次给药。负荷剂量给药期后每月一次给药时，CSF Qalsody(tofersen)几乎无蓄积。本品从CSF转移至体循环中，中位达峰时间 (Tmax) 血浆值范围为2-6小时。每月维持给药后，血浆托法生暴露量无蓄积。

2、分布：

接受Qalsody(tofersen)治疗的患者 (n = 3) 的尸检组织显示，鞘内给药的 Qalsody(tofersen)分布在中枢神经系统组织内。

3、代谢：

预计Qalsody(tofersen)通过核酸外切酶（3'-和5'）介导的水解代谢，不是 CYP450 酶的底物或抑制剂或诱导剂。

4、排泄：

尚未确定主要消除途径。CSF中的有效半衰期估计为4周。

药物存储

1、保存温度：在原始纸箱中于2℃-8℃ 下避光冷藏储存，不可冷冻。

2、保存时间：在不进行冷冻的情况下，Qalsody(tofersen)可在避光30摄氏度或以下的温度贮存14天。

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