维莫非尼(Vemurafenib)的不良反应,注意事项

一、适应症

维莫非尼单药适用于治疗经检测确认存在BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。

二、用法用量

1、给药前要求

本品治疗需由具有抗肿瘤药物使用经验的合格医师启动并监督。用药前必须通过经验证的方法确认患者肿瘤存在BRAFV600突变阳性。

2、推荐剂量

成人常规剂量为960mg(4片240mg薄膜衣片)，每日两次(每日总剂量1920mg)。可随餐或不随餐服用，但应避免长期空腹服用。

3、治疗持续时间

持续用药至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

4、漏服处理

若漏服一次剂量，可在距离下次服药时间大于4小时补服；若不足4小时则跳过漏服剂量，无需补服，禁止同时服用双倍剂量。

5、呕吐处理

服药后若出现呕吐，无需补服，按原计划继续下一次给药。

6、给药方式

口服，整片吞服，用水送服，不可咀嚼或碾碎。

三、特殊人群用药

1、老年患者(＞65岁)

无需调整剂量。

2、肾损伤患者

重度肾损伤患者数据有限，可能增加暴露风险，需密切监测。

3、肝损伤患者

中重度肝损伤患者数据有限，因维莫非尼经肝脏清除，可能增加暴露风险，需密切监测。

4、儿科人群

18岁以下患者的安全性和有效性尚未确立，无推荐剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

四、警告和预防措施

1、BRAF突变状态确认

用药前必须通过经验证的方法确认肿瘤存在BRAFV600突变阳性。维莫非尼不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者，其对罕见BRAFV600突变(除V600E、V600K外)的有效性和安全性尚未明确。

2、超敏反应

可能出现严重超敏反应(包括过敏反应、Stevens-Johnson综合征、全身皮疹、红斑或低血压)。若发生严重超敏反应，需永久停药。

3、严重皮肤反应

可能出现严重皮肤反应(包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹)。若发生严重皮肤反应，需永久停药。

4、放疗毒性增强

放疗前、中、后使用维莫非尼可能引发放疗回忆或放疗增敏(多为皮肤反应，少数累及内脏器官可导致死亡)。与放疗联用需谨慎。

5、QT间期延长

维莫非尼可能导致剂量依赖性QT间期延长，增加室性心律失常(包括尖端扭转型室速)风险。不推荐用于未纠正的电解质异常(包括低镁血症)、长QT综合征或正在使用已知延长QT间期药物的患者。

所有患者用药前、用药1个月后及剂量调整后需监测心电图和电解质(包括镁)；中重度肝损伤患者前3个月每月监测，之后每3个月监测或更频繁。

基线QTc＞500ms不推荐用药；治疗中QTc＞500ms且较基线升高＞60ms需永久停药；仅QTc＞500ms(较基线升高＜60ms)需暂停用药至QTc＜500ms，之后减量重启。

6、眼科反应

可能出现葡萄膜炎、虹膜炎、视网膜静脉闭塞等严重眼科反应，需常规监测。

7、皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)

治疗期间可能出现cuSCC(包括角化棘皮瘤或混合亚型)。建议用药前及用药期间每月进行皮肤科评估，可疑皮损需切除并送病理检查；发生cuSCC无需调整剂量，继续治疗并监测至停药后6个月或开始其他抗肿瘤治疗。

8、非皮肤鳞状细胞癌(non-cuSCC)

临床试验中报告过non-cuSCC。用药前及每3个月需进行头颈部检查(包括口腔黏膜视诊和淋巴结触诊)；用药前及每6个月需行胸部CT扫描；女性建议用药前及结束时进行肛门和盆腔检查。停药后需监测至6个月或开始其他抗肿瘤治疗。

9、新原发黑色素瘤

临床试验中报告过新原发黑色素瘤，经切除后可继续治疗无需调整剂量。

10、其他恶性肿瘤

基于作用机制，维莫非尼可能促进RAS突变相关癌症进展。对有RAS突变史或合并RAS突变癌症的患者，需谨慎评估获益与风险。

11、胰腺炎

可能出现胰腺炎。若出现不明原因腹痛，需及时检查血清淀粉酶和脂肪酶；胰腺炎发作后重启治疗需密切监测。

12、肝损伤

可能出现肝损伤(包括严重肝损伤)。用药前及治疗期间每月需监测肝功能(包括ALT、AST、胆红素、GGT等)，根据异常程度调整剂量、暂停或停药。

13、肾毒性

可能出现肾毒性(从肌酐升高到急性间质性肾炎、急性肾小管坏死)。用药前及治疗期间需监测肾功能。

14、肝损伤患者监测

轻度肝损伤(无高胆红素血症的肝转移)按常规监测；中重度肝损伤患者前几周需密切监测(因可能蓄积)，且前3个月每月监测心电图。

15、肾损伤患者监测

轻中度肾损伤无需调整起始剂量；重度肾损伤需谨慎并密切监测。

16、光敏反应

可能出现轻度至重度光敏反应。用药期间需避免日晒，外出时使用防晒指数≥30的广谱防晒霜和润唇膏，穿戴防护衣物。2级(不可耐受)及以上光敏反应需调整剂量。

17、掌腱膜挛缩症和足底筋膜纤维瘤病

可能出现掌腱膜挛缩症和足底筋膜纤维瘤病(多为轻中度，偶见严重致残)。需根据严重程度调整剂量、暂停或停药。

五、药物相互作用

1、对其他药物的影响

(1)维莫非尼是CYP1A2中度抑制剂和CYP3A4诱导剂，可能升高CYP1A2底物(如咖啡因、替扎尼定)的血药浓度，降低CYP3A4底物(如口服避孕药、咪达唑仑)的血药浓度。禁止与CYP1A2或CYP3A4窄治疗窗药物联用；必须联用时需谨慎，考虑调整剂量。

(2)可能升高P-糖蛋白(P-gp)底物(如地高辛、达比加群酯)的血药浓度，联用窄治疗窗P-gp底物时需考虑减量或监测血药浓度。

(3)与华法林联用时需加强INR监测。

2、其他药物对维莫非尼的影响

(1)强CYP3A4、P-gp或葡萄糖醛酸化诱导剂(如利福平、卡马西平、圣约翰草)可能降低维莫非尼暴露，应避免联用；需换用诱导潜力较低的药物。

(2)强CYP3A4/P-gp抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑)可能升高维莫非尼暴露，联用需谨慎并监测安全性，必要时调整剂量。

3、与伊匹木单抗(ipilimumab)联用

临床试验中联用伊匹木单抗(ipilimumab)(3mg/kg)和维莫非尼(960mg或720mg每日两次)出现无症状3级转氨酶和胆红素升高，不推荐二者联用。

六、不良反应

1、总体安全性特征

非常常见(＞30%)的不良反应包括关节痛、疲劳、皮疹、光敏反应、脱发、恶心、腹泻、头痛、瘙痒、呕吐、皮肤乳头状瘤和过度角化。常见(≥5%)3级不良反应为cuSCC、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高。

2、按系统器官分类的不良反应

感染及侵染类疾病：常见毛囊炎。

良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊肿和息肉)：非常常见皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)、角化棘皮瘤、脂溢性角化病、皮肤乳头状瘤；常见基底细胞癌、新原发黑色素瘤；不常见：非皮肤鳞状细胞癌；罕见慢性粒单核细胞白血病(RAS突变进展)、胰腺腺癌(KRAS突变进展)。

血液及淋巴系统疾病：常见中性粒细胞减少症、血小板减少症。

免疫系统疾病：罕见结节病(多累及皮肤、肺和眼)。

代谢及营养类疾病：非常常见食欲减退。

神经系统疾病：非常常见头痛、味觉障碍、头晕；常见面神经麻痹、外周神经病变。

眼器官疾病：常见葡萄膜炎；不常见视网膜静脉闭塞、虹膜睫状体炎。

血管与淋巴管类疾病：常见血管炎。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：非常常见咳嗽。

胃肠系统疾病：非常常见腹泻、呕吐、恶心、便秘；常见口腔炎；不常见：胰腺炎。

肝胆系统疾病：不常见肝损伤(包括严重肝损伤)。

皮肤及皮下组织类疾病：非常常见光敏反应、光化性角化病、皮疹、斑丘疹、瘙痒、过度角化、红斑、掌跖感觉异常综合征、脱发、皮肤干燥、晒伤；常见丘疹性皮疹、脂膜炎(包括结节性红斑)、毛发角化病；不常见中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征；罕见伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：非常常见关节痛、肌痛、肢体疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛；常见关节炎；不常见足底筋膜纤维瘤病、掌腱膜挛缩症。

肾脏及泌尿系统疾病：罕见急性间质性肾炎、急性肾小管坏死。

全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见疲劳、发热、外周水肿、乏力。

各类检查：常见ALT升高、碱性磷酸酶升高、AST升高、胆红素升高、GGT升高、体重下降、心电图QT间期延长、血肌酐升高。

各类损伤、中毒及手术并发症：常见放疗毒性增强。

3、特定不良反应说明

肝酶升高：非常常见GGT升高；常见ALT、碱性磷酸酶、胆红素升高；不常见AST升高(无4级ALT、碱性磷酸酶或胆红素升高)。

皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)：发生率约20%，多发生于治疗早期(中位时间7-8周)，33%患者复发(中位复发间隔6周)，多通过手术切除，一般无需调整剂量。

放疗毒性增强：放疗前、中、后使用维莫非尼均可能发生，表现为放疗回忆、放射性皮肤损伤、放射性肺炎、放射性食管炎、放射性直肠炎、放射性肝炎、放射性膀胱炎和放射性坏死；放疗前使用发生率(9.1%)高于同步放疗(5.2%)或放疗后使用(1.5%)。

QT间期延长：开放标签Ⅱ期研究中，中位QTc延长12-15ms(治疗6个月内最大均值15.1ms，95%CI上限17.7ms)；1.5%患者QTc＞500ms，0.8%患者QTc较基线升高＞60ms。

急性肾损伤：维莫非尼组急性肾损伤发生率10.0%(达卡巴嗪组1.4%)，其中5.5%与脱水相关；1.2%患者出现≥1级肌酐升高(0.9%为4级)，多可逆。

4、特殊人群不良反应

老年患者(≥65岁)：更易发生cuSCC、食欲减退和心脏疾病。

性别差异：女性3级皮疹、关节痛和光敏反应发生率高于男性。

儿科人群：6例青少年患者(15-17岁)在研究中未发现新的安全性信号。

七、禁忌症

对活性成分维莫非尼或任何辅料过敏者禁用。

八、贮存方法

有效期：3年。

贮存条件：原包装保存以防潮。

废弃处理：按当地规定处置未使用的药品或废弃物。