米达美替尼(Mirdametinib)的说明书

米达美替尼(Mirdametinib)是口服MEK1/2抑制剂，用于成人及≥2岁儿童1型神经纤维瘤病伴症状性丛状神经纤维瘤，且不适合完全切除者。推荐每28天周期前21天每日两次给药，持续至疾病进展或不可耐受毒性。

药品名称

通用名称：米达美替尼、Mirdametinib

商品名称：Gomekli

适应症

1型神经纤维瘤病

用于治疗成人及≥2岁儿童患者中1型神经纤维瘤病（NF1）伴症状性丛状神经纤维瘤（PN），且不适合完全切除者。

被FDA指定为治疗NF1的孤儿药。

NF1相关丛状神经纤维瘤的治疗历史上仅限于手术切除。MEK抑制剂为手术提供了替代的药物治疗选择。

作用机制

抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）以及细胞外信号相关激酶（ERK）下游磷酸化。

在NF1小鼠模型中，口服米达美替尼(Mirdametinib)抑制ERK磷酸化，并减少神经纤维瘤肿瘤体积和增殖。

一般注意事项

治疗前筛查

进行全面眼科评估。

通过超声心动图评估射血分数。

核实有生育潜力女性的妊娠状态。

监测

定期进行全面眼科评估。

评估新发或加重的视觉变化（例如视物模糊）。

第一年每3个月监测射血分数，之后根据临床需要监测。

推荐剂量

儿童患者

1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤

≥2岁儿童患者：每个28天周期的前21天，2mg/m²，每日两次（约每12小时一次）。

最大剂量为4mg，每日两次。

持续用药直至疾病进展或出现不可接受毒性。

米达美替尼(Mirdametinib)推荐剂量基于体表面积（BSA）。

推荐剂量如下：体表面积<0.4m²：未确立；体表面积0.4至0.69m²：1mg，每日两次；体表面积0.7至1.04m²：2mg，每日两次；体表面积1.05至1.49m²：3mg，每日两次；体表面积≥1.5m²：4mg，每日两次。

成人患者

1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤

每个28天周期的前21天，2mg/m²，每日两次（约每12小时一次）。

最大剂量为4mg，每日两次。

持续用药直至疾病进展或出现不可接受毒性。

米达美替尼(Mirdametinib)推荐剂量基于体表面积（BSA）。

推荐文章：米达美替尼(Mirdametinib)的用药指南

给药方式

口服给药。

米达美替尼(Mirdametinib)口服给药，每日两次，可与食物同服或不同服。

整粒吞服胶囊，不要打开、掰开或咀嚼。

如果一次剂量需要多于1粒胶囊，一次吞服1粒。

不要给无法整粒吞服胶囊的患者使用。

如果患者漏服一次剂量，不要补服额外剂量。按处方时间服用下一次计划剂量。

如果给药后发生呕吐，不要补服额外剂量。按处方时间服用下一次计划剂量。

剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整

（1）推荐减量

体表面积0.4至0.69m²：1mg，每日一次。

体表面积0.7至1.04m²：早晨2mg，晚上1mg。

体表面积1.05至1.49m²：早晨2mg，晚上2mg。

体表面积≥1.5m²：早晨3mg，晚上3mg。

一次减量后仍不能耐受米达美替尼(Mirdametinib)的患者，永久停用治疗。

（2）眼部毒性

眼部毒性≤2级：继续米达美替尼(Mirdametinib)当前剂量水平。考虑每2至4周进行眼科检查，直至恢复至≤1级或基线。

眼部毒性≥3级：暂停米达美替尼(Mirdametinib)，直至恢复至≤1级或基线。如果≤14天内恢复，以下一较低剂量恢复米达美替尼(Mirdametinib)。如果>14天恢复，考虑永久停用米达美替尼(Mirdametinib)。

症状性视网膜色素上皮脱离（RPED）：暂停米达美替尼(Mirdametinib)，直至恢复至≤1级或基线。以相同剂量或降低的剂量恢复米达美替尼(Mirdametinib)。

视网膜静脉阻塞（RVO）：永久停用米达美替尼(Mirdametinib)。

（3）左心室功能障碍

无症状，LVEF较基线绝对下降≥10%且低于正常下限：暂停米达美替尼(Mirdametinib)，直至恢复至≤1级。以减量后的剂量恢复米达美替尼(Mirdametinib)。

LVEF较基线绝对下降≥20%：永久停用米达美替尼(Mirdametinib)。

（4）皮肤不良反应

不可耐受的2级或3级：暂停米达美替尼(Mirdametinib)，直至恢复至≤1级。以减量后的剂量恢复米达美替尼(Mirdametinib)。

3级或4级皮炎：暂停米达美替尼(Mirdametinib)，直至恢复至≤1级。

痤疮样或非痤疮样皮疹：以减量后的剂量恢复米达美替尼(Mirdametinib)。

（5）其他不良反应

不可耐受的2级或3级：暂停米达美替尼(Mirdametinib)，直至恢复至≤1级。以减量后的剂量恢复米达美替尼(Mirdametinib)。4级：考虑永久停用米达美替尼(Mirdametinib)。

2、针对特殊人群的剂量调整

（1）肝功能损伤

无具体剂量建议。

（2）肾功能损伤

轻度（CrCl60-89mL/min）或中度（CrCl30-59mL/min）肾损伤患者无需调整剂量；重度肾损伤（CrCl<30mL/min）尚未明确。

（3）老年患者

无具体剂量建议。

不良反应

成人最常见不良反应（>25%）：皮疹、腹泻、恶心、肌肉骨骼疼痛、呕吐、疲劳。

成人最常见3级或4级实验室异常（>2%）：肌酸磷酸激酶升高。

儿科患者最常见不良反应（>25%）：皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、头痛、甲沟炎、左心室功能障碍、恶心。

儿科患者最常见3级或4级实验室异常（>2%）：中性粒细胞计数降低和CPK升高。

推荐文章：米达美替尼(Mirdametinib)的副作用汇总

注意事项

1、眼部毒性

可导致眼部毒性，包括视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）和视物模糊。

在开始治疗前、治疗期间定期、以及评估任何新发或加重的视觉变化（如视物模糊）时，进行全面眼科评估。

根据临床指征继续、暂停、减量或永久停药。

2、左心室功能障碍

可导致左心室功能障碍。

开始米达美替尼(Mirdametinib)前通过超声心动图评估射血分数（EF）。第一年每3个月监测EF，之后根据临床需要监测。

根据严重程度暂停、减量或永久停用治疗。

3、皮肤不良反应

可导致皮肤不良反应，包括皮疹。

出现皮肤不良反应的首个迹象时开始支持治疗。根据严重程度暂停、减量或永久停药。

4、胎儿/新生儿发病和死亡

可导致胎儿伤害。开始米达美替尼(Mirdametinib)前核实有生育潜力女性的妊娠状态。

告知患者对胎儿的潜在风险。有生育潜力女性在米达美替尼(Mirdametinib)治疗期间及末次剂量后6周使用有效避孕。男性其女性伴侣有生育潜力者在米达美替尼(Mirdametinib)治疗期间及末次剂量后3个月使用有效避孕。

禁忌症

无。

特殊人群

1、妊娠

可导致胎儿伤害或妊娠丢失。告知孕妇对胎儿的潜在风险。开始米达美替尼(Mirdametinib)前核实有生育潜力女性的妊娠状态。

2、哺乳

尚无数据表明米达美替尼(Mirdametinib)或其代谢物存在于人乳中，或其母乳喂养儿童或泌乳量的影响。女性在治疗期间暂停哺乳，末次剂量后1周内不要哺乳。

3、有生育潜力的女性和男性

女性用药可导致胎儿伤害。有生育潜力女性在米达美替尼(Mirdametinib)治疗期间及末次剂量后6周使用有效避孕。

男性其女性伴侣有生育潜力者在米达美替尼(Mirdametinib)治疗期间及末次剂量后3个月使用有效避孕。

4、儿科使用

2岁以下儿科患者的安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

尚不清楚≥65岁患者是否与年轻患者反应不同。

6、肝功能损伤

轻度肝损伤患者无需调整剂量。中度或重度肝损伤患者对米达美替尼(Mirdametinib)药代动力学的影响未知。

7、肾功能损伤

轻度或中度肾损伤患者无需调整剂量。重度肾损伤患者对米达美替尼(Mirdametinib)药代动力学的影响未知。

药物相互作用

未进行正式药物相互作用研究。强CYP3A4诱导剂同时共同诱导UGT、P-糖蛋白（P-gp）和羧酸酯酶（CES）时，对米达美替尼(Mirdametinib)药代动力学的合并使用影响未知。

不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4。不诱导CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4。对UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7或UGT2B15无可检测或有限抑制。

不抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、P-gp、有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3、有机阳离子转运体2（OCT2）、OAT1、OAT3、多药及毒素外排1（MATE1）或MATE2K转运体。

是BCRP和P-gp转运体的底物。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：尚未明确。

起效：给予胶囊后达峰时间为1.1小时。

食物：与食物同服时血浆峰浓度下降不显著；可不考虑食物给药。

2、分布

程度：广泛分布到组织，包括脑。

血浆蛋白结合率：>99%。

3、消除

代谢：经历葡萄糖醛酸化和氧化。由UGT1A6和UGT2B7代谢。PD-0315209（一种羧酸代谢物）和M22（一种葡萄糖醛酸结合物）是活性代谢物（>10%），活性低于母体化合物。

消除途径：经尿（68%；0.7%为原形）和粪便（27%）排泄。9%的未变米达美替尼(Mirdametinib)经尿和粪便排泄。

半衰期：28小时。

贮存要求

20°C至25°C贮存。允许在15至30°C之间波动。避光。