免疫治疗在上消化道癌症试验中达到了新的高度

在最近的大型试验中，免疫疗法已经显示出显著的优势，可以在各种疾病中达到上消化道癌症(GI)的新生存基准。

Ajani博士介绍了大型免疫疗法在胃食管癌试验的最新数据，这些成果可能在不久的将来获得FDA的批准。

食管癌

对于晚期食管癌患者，FDA已经批准pembrolizumab (Keytruda，帕博利珠单抗)用于二线治疗。在3期KEYNOTE-181试验(NCT02564263)中，患有复发的局部晚期或转移性食管癌或食管胃交界处的 Siewert I型腺癌患者，在一线治疗后进展并且肿瘤细胞上PD-L1表达阳性(结合阳性评分(CPS)≥10)，与化疗相比，pembrolizumab（帕博利珠单抗）明显提高了患者总体生存(OS)。

pembrolizumab治疗组的中位总生存期为9.3个月，而化疗组为6.7个月。

Nivolumab (Opdivo，纳武单抗)也被批准用于二线治疗不能切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者。在3期ATTRACTION-3试验(NCT02569242)中，探索了在不可切除的晚期或复发ESCC患者中使用纳武单抗与紫杉醇（paclitaxel）或多西紫杉醇（docetaxel）的对比。

Nivolumab（纳武单抗）组的中位总生存期为10.9个月，而化疗组为8.4个月。两组患者的客观反应率(ORRs)相似，nivolumab组为19%，化疗组为22%，但免疫治疗组的反应持续时间(DOR)要好得多，分别为6.9个月和3.9个月。

根据这些结果，研究人员试图将免疫治疗推向前沿。3期KEYNOTE-590试验(NCT03189719)探讨了使用pembrolizumab（帕博利珠单抗）一线治疗局部晚期,不可切除或转移性食管癌患者。患者按1:1 的比例随机分配pembrolizumab（帕博利珠单抗）+化疗或单独化疗。

根据最近在2020年ESMO(欧洲肿瘤医学协会)虚拟会议上公布的结果，接受免疫治疗联合化疗的所有患者的中位总生存期为12.4个月，而仅接受化疗的患者的中位总生存期为9.8个月。 PD-L1 CPS表达≥10的患者，接受免疫治疗的中位总生存期为13.5个月，而仅接受化疗的患者中位总生存期为9.4个月。此外，对于食管鳞状细胞癌（ESCC）和CPS≥10的患者，pembrolizumab/化疗组和化疗/安慰剂组的中位总生存期分别为13.9个月和8.8个月。

Ajani博士说，这项试验将改变食管癌的治疗格局，他希望这种疗法很快被批准用于晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线治疗。

其他正在进行的试验正在探索将免疫疗法用于食管癌的第一线治疗。3期CheckMate 648试验(NCT03143153)：使用nivolumab (Opdivo，纳武单抗)和化疗添加或不添加ipilimumab (Yervoy，易普利姆玛 )与氟尿嘧啶和顺铂单独化疗治疗以前未经治疗不可切除、晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。3期Rational-306研究(NCT03783442)：新型PD-1抑制剂tislelizumab (BGB-A317，替雷利珠单抗)联合或不联合化疗，用于不可切除、局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的一线治疗。目前，两项研究都没有公布结果。

胃食管腺癌

迄今为止，关于免疫疗法在转移性胃食管腺癌领域最大的研究是CheckMate649试验(NCT02872116)。本研究旨在探讨免疫治疗加或不加化疗，与标准治疗化疗相比，在既往未治疗的不可切除、晚期或转移性胃癌、胃食管交界处(GEJ)或食管腺癌患者中的应用。

在这项研究中，1581名HER2阴性的患者被随机分配到3个组:纳武单抗联合易普利姆玛，随后纳武单抗单药治疗，纳武单抗联合卡培他滨和奥沙利铂(XELOX)化疗或纳武单抗联合叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)化疗，单独使用XELOX或FOLFOX。

CPS≥5的患者中，纳武单抗和化疗的中位总生存期为14.4个月，而单独化疗的中位总生存期为11.1个月。1年后，免疫治疗/化疗的总生存率为57%，单独化疗为46%。

在所有随机分组的患者总人群中，接受纳武单抗和化疗的中位总生存期为13.8个月，而接受化疗的中位总生存期为11.6个月。1年后，化疗与免疫疗法/化疗总生存率分别为48%与55%。

CPS≥5的患者中，纳武单抗和化疗组客观缓解率为60%，而单独化疗组为45%。免疫治疗/化疗组的中位反应持续时间为9.5个月，化疗组的中位反应持续时间为7.0个月。

根据这项研究的结果，希望nivolumab（纳武单抗）联合化疗用于一线晚期胃食管腺癌的治疗即将获得批准。

在ATTRACTION-4试验(NCT02746796)中，纳入了724名不能切除的晚期或复发的HER2阴性胃癌或GEJ癌患者，并将他们随机分配纳武单抗和化疗或单独化疗。化疗包括S-1和奥沙利铂或XELOX。

纳武单抗联合化疗的中位无进展生存期为10.45个月，而化疗/安慰剂的中位无进展生存期为8.34个月。

纳武单抗/化疗组和单独化疗组的客观缓解率分别为57.5%和47.8%。平均反应持续时间也分别为12.91个月和8.67个月。

然而，总生存期没有出现明显的获益，纳武单抗/化疗组和化疗/安慰剂组的中位总生存期分别为17.45个月和17.15个月。

CheckMate 577试验(NCT00743494)还研究了纳武单抗在胃食管间隙的潜力作用。研究招募了接受过II或III期患者食管或GEJ腺癌或鳞状细胞癌治疗的高危患者。此外，患者随机以2:1的比例接受单独的纳武单抗或安慰剂治疗，主要终点为无病生存期(DFS)。

使用纳武单抗和安慰剂的中位无病生存期分别为22.4个月和11.0个月。与安慰剂相比，使用nivolumab（纳武单抗）的所有亚组都有改善的趋势。