三阴性乳腺癌新疗法

三阴性乳腺癌是指癌组织经免疫组织化学检查后，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程，其远处转移风险较高，内脏转移机会较骨转移高，脑转移几率也较高。三阴性乳腺癌有多个不同的亚型，根据为每个不同的患者确定的生物标志物，可以进行靶向治疗。

新兴的治疗方法包括：靶向PI3K通路，特别是用AKT抑制剂和紫杉醇化疗，以及靶向雄激素受体，可以单一用药或联合使用，包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。PARP抑制剂也可与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用。

过去，医护人员依靠化疗来治疗这种疾病。然而，预后差，中位总生存期仅有12到14个月。三阴性乳腺癌可能会累及内脏器官(包括大脑、肺和肝脏)，因此，促使人们寻求更有效的系统治疗。

(阿特珠单抗)

最近批准的用于转移性三阴性乳腺癌的全身疗法包括：IMpassion130研究的PD-1/PD-L1抑制剂atezolizumab（阿特珠单抗）和keynote355研究的pembrolizumab（派姆单抗）。这些药物联合化疗改善了PD-L1阳性、一线治疗、三阴性乳腺癌患者的无进展生存期。并且，在探索性分析中，使用阿特珠单抗的总生存期也得到有效改善。派姆单抗的总生存期数据尚不成熟。

PD-L1测试挑战

关于PD-L1最佳的检测方法，研究人员仍然没有在乳腺癌和其他肿瘤类型中弄清楚。对于三阴性乳腺癌，研究人员正在寻找任何可能成为早期靶点的药物。

PARP 抑制剂

与标准的非烷紫杉醇、非蒽环类化疗相比，PARP抑制剂被证实对种系BRCA突变携带者在无进展生存方面是有益的。到目前为止，尽管一线治疗有潜在的趋势，但这些研究还没有显示出总的生存优势。

在OlympiAD研究中，接受olaparib（奥拉帕尼）治疗的患者与未接受治疗的患者的中位无进展生存期分别为7个月和4.2个月。尽管没有接受过化疗的患者中位总生存期有从14.7个月提高到22.6个月的趋势，但中位总生存期没有差异。

（奥拉帕尼）

在EMBRACA试验中，与化疗的5.6个月相比，“高效”PARP抑制剂talazoparib（他拉唑帕尼）可将无进展生存期提高到8.6个月。但这两组患者的中位总生存期并没有差异。

目前的研究主要集中于PARP抑制剂治疗非种系 BRCA突变患者，哪些潜在的组合可以改善无进展生存期和总生存期，以及如何更好地了解PARP抑制剂的耐药途径。

Sacituzumab Govitecan

今年，FDA加速批准了sacituzumab govitecan用于治疗三阴性乳腺癌。这种新型的抗体-药物偶联物以Trop-2为靶点，Trop-2是许多实体瘤的一种抗原，包括三阴性乳腺癌。有一个与SN-38有效负载的衔接物，它是母体化合物伊立替康的衍生物，而且更有效。

在一项针对三阴性乳腺癌患者的单臂II期研究中，这些患者在转移性疾病中接受过两次或两次以上的化疗，客观缓解率(主要终点)为31%至34%。在少数患者中观察到完全缓解，值得注意的是，缓解是持久的，平均7到9.5个月。

ASCENT研究是一项随机的III期试验，比较了sacituzumab govitecan和医生选择的化疗方案，目前，已经取得了令人鼓舞的结果，完整的结果还在等待中。

PI3K / AKT通路

在PAM-50试验中，80%的三阴性乳腺癌属于基底样簇，但在基底样和非基底样中又有许多亚型。每一种亚型都反映了不同的预后、化疗反应以及不同的分子靶点，这可以对三阴性乳腺癌的特定亚型进行个性化治疗。

（派姆单抗）

LOTUS研究是一项随机II期试验，评估单独使用紫杉醇或联合使用AKT抑制剂ipatasertib（帕他色替）的疗效，结果令人欣喜。意向治疗组的无进展生存期从4.9个月提高到6.2个月，有PIK3激酶改变的患者从4.9个月提高到9个月。此外，在意向治疗人群中，总生存期从16.9个月提高到25.8个月，生物标志物组也有受益的趋势。目前，正在进行III期研究。

PAKT2研究进一步支持了该通路的作用。这是一项针对一线三阴性乳腺癌的随机II期研究，研究另一种AKT抑制剂capivasertib联合紫杉醇或单用紫杉醇的疗效。意向治疗组和PI3激酶改变组的无进展生存期均有所改善，从3.7个月提高到9.3个月。意向治疗组再次显示了总体生存的益处（12.6个月至19.1个月）。这些结果将在 III 期研究中进行。

联合治疗

三阴性乳腺癌的另一个未来方向是PARP抑制剂和检查点抑制剂相结合。临床前研究表明，PARP可上调乳腺癌细胞系和动物模型中的PD-L1表达，并且两者的结合提高了体内治疗效果。

II期TOPACIO研究，在接受niraparib（尼拉帕尼）和pembrolizumab（派姆单抗）治疗的47例可评估的转移性三阴性乳腺癌患者中，客观缓解率为21%。5例患者有完全缓解，另外5例有部分缓解。在15例有BRCA突变的患者中，无论是体细胞还是种系，47%的患者均有反应。

（德瓦鲁单抗）

MEDIOLA研究中，包括34例种系BRCA1/2突变和HER2阴性转移性乳腺癌患者，57%为三阴性疾病。所有患者均接受 olaparib（奥拉帕尼）和durvalumab（德瓦鲁单抗）联合治疗。在30例可评估的患者中，80%的患者在12周时达到了疾病控制的主要终点。

评估PARP抑制剂和免疫疗法组合的多项其他研究正在进行中。

雄激素受体途径

在一项雄激素受体阳性三阴性乳腺癌的II期研究中发现，enzalutamide（恩杂鲁胺）在雄激素受体阳性率为10%或更高的患者中，临床受益率为33%。少数患者出现部分或完全反应，但无进展生存的改善不是很明显。

专家们一直在探索其他方法来靶向雄激素受体阳性三阴性乳腺癌。一项针对雄激素受体抑制剂bicalutamide（比卡鲁胺）和CDK4/6抑制剂palbociclib（帕博西林）的II期研究，在33例雄激素受体阳性、雌激素受体阴性的转移性乳腺癌患者中发现，帕博西林和比卡鲁胺都具有活性。

这项研究达到了主要终点，三分之一的患者在6个月时没有进展。尽管对雄激素受体表达水平较高的患者更有益，但无法做出明确的结论。这表明，仍然没有最佳的雄激素敏感疾病的生物标志物。

临床前数据表明，PARP抑制剂与PI3激酶抑制的新组合改善了种系BRCA和野生型三阴性乳腺癌细胞模型的肿瘤反应。这使得10大癌症研究联盟对talazoparib（他拉唑帕尼）与gedatolisib（吉托利司 ）组合进行研究，gedatolisib是一种双重PI3K mTOR抑制剂。

专家建议

根据研究结果和新出现的数据，Wisinski博士列出了以下几种治疗三阴性乳腺癌的方法。

对于转移性三阴性乳腺癌患者的一线治疗，首先考虑进行PD-L1肿瘤检测。如果患者PD-L1检测呈阳性，则考虑使用atezolizumab（阿特珠单抗）或pembrolizumab（派姆单抗）进行化疗。如果患者的检测为阴性，并且有种系BRCA突变，则考虑使用olaparib（奥拉帕尼）或talazoparib（他拉唑帕尼）。

考虑在一线及以上治疗方案中对患者进行试验总是合理的，以便将来的进一步治疗。此外，如果患者有种系BRCA突变，可以考虑其他化疗药物，PARP抑制剂，或者在之前2种化疗方案中使用sacituzumab govitecan。

值得注意的是，三阴性乳腺癌有多个不同的亚型，可以根据每个患者的生物标记进行靶向治疗。有多种新的靶向疗法，包括PARP抑制剂，用于种系中的其他DNA损伤修复基因或体细胞BRCA1/2突变。

靶向 PI3K途径，特别是与AKT抑制剂和紫杉醇化疗相结合，是另一种选择。当然，也可以考虑使用单一药物或联合其他药物(包括CDK4/6抑制剂)靶向雄激素受体。