未来一线EGFR+NSCLC疗法以TKI、联合化疗和改良的分子分析为主

Mary Jo J.Fidler医学博士表示，EGFR TKIs联合抗血管生成药物和化疗，以及改进分子分类，是治疗EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的新的策略，可将一线疗法提高到一个新的水平。

“第一代TKIs联合VEGF2单克隆抗体和系统化疗可改善EGFR突变型肺癌患者的预后。正在通过鉴定生物标志物来鉴定预后不良的患者以及可能转化为小细胞肺癌的患者。”拉什大学医学中心拉什医学院医学肿瘤学科主任兼血液学、肿瘤学和细胞疗法内科副教授Fidler说，“未来的方向可能会利用特定人群的其他共突变共同靶向EGFR。”

添加抗血管生成抑制剂

EGFR抑制剂和抗血管生成药物之间的协同作用已在多个临床试验中得到证实。例如，在一项日本开放性3期NEJ026试验中，初治、IIIB至IV期EGFR突变型NSCLC患者随机分为两组，分别接受厄洛替尼（erlotinib，Tarceva）联合贝伐珠单抗（bevacizumab，Avastin；n=112）或厄洛替尼（n=114）单药治疗。

中期结果显示，联合疗法组的中位无进展生存期（PFS）为16.9个月（95%CI，14.2-21.0），而厄洛替尼单药组的中位无进展生存期为13.3个月（95%CI，11.1-15.3），导致疾病进展或死亡风险降低40%（HR，0.605；95%CI，0.417-0.877；P=0.016）。该治疗策略在美国进行了2期试验，但结果为阴性。

然而，在3期RELAY试验（NCT0241148）中观察到的结果较为乐观。在该试验中，携带外显子19缺失或外显子21 L858R突变的IV期EGFR阳性NSCLC患者被随机分为两组，分别接受雷莫芦单抗（ramucirumab，Cyramza）和厄洛替尼或安慰剂和厄洛替尼。有脑转移的患者不被纳入试验。

数据显示，厄洛替尼和雷莫芦单抗治疗组的中位PFS为19.4个月（95%CI，15.4-21.6）厄洛替尼单药组（HR，0.59；95%CI，0.46-0.76；P<0.0001）为12.4个月（95%CI，11.0-13.5）。

“此外，厄洛替尼和雷莫芦单抗联用后，没有观察到意外的安全问题，”Fidler补充道。“我们不知道加用雷莫芦单抗对总体生存期有什么影响。我们所知道的是，在厄洛替尼联合雷莫芦单抗或不联合治疗后出现进展的患者中，能够发现T790M耐药突变的预期频率；因此，理论上，这些患者在出现进展时可以接受奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）治疗。

根据 RELAY试验数据，FDA于2020年5月批准厄洛替尼和雷莫芦单抗联合疗法用于转移性NSCLC患者的一线治疗，这些患者的肿瘤具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变。

在先前的治疗环境中，奥希替尼和贝伐珠单抗的联合疗法在一项日本2期试验中对87例EGFR T790M阳性非小细胞肺癌患者表现出活性，其中一些人有脑转移，并曾服用过VEGF抑制剂。尽管联合用药的总缓解率（68%）高于单药奥希替尼（54%），但PFS没有改善（校正HR，1.44），OS也没有改善（HR，0.94）。

最近一项单中心、介入性、单组、1/2期试验研究该联合疗法在49名患者中的疗效。结果显示，试验主要终点为1年PFS的发生率，为76%。此外，中位PFS为19个月（95%CI，15-24）。Fidler指出，31%的患者有脑转移，8名患者因与毒性无关的原因撤回同意书。此外，6周时持续检测到EGFR突变循环肿瘤DNA的患者中，PFS较低。

联合化疗的潜在疗效

在EGFR阳性NSCLC患者的一线治疗中，增加化疗剂量是EGFR-TKIs正在探索的另一种联合组合治疗策略。例如，在一项2期试验中，来自亚洲35个治疗中心的195名患者都有化疗初治疾病，被随机按2:1的比例分为两组，分别接受吉非替尼（gefitinib，Iressa）和培美曲塞（pemetrexed）联合治疗（n=126）和接受吉非替尼单药治疗（n=65）；接受培美曲塞治疗中位周期为12个月。

结果显示，吉非替尼和培美曲塞联合治疗组的中位PFS为15.8个月（95%CI，12.6-18.3），培美曲塞单药组的中位PFS为10.9个月（95%CI，9.7-13.8），导致双侧P值为.028。

利用分子特征决定治疗决策

EGFR阳性NSCLC患者预后不良的生物标志物包括WNT/β-catenin、细胞周期改变和HER2或MET的共同扩增。此外，Fidler说，RNA测序可以识别融合，这可能是DNA下一代测序可能遗漏的耐药机制。

TP53、RB1和NKX2-1是在疾病的早期和晚期都出现的异常，一些突变，如PIK3CA，在转移性进展中更为常见。这些类型的异常见于EGFR亚型的外显子19缺失、外显子20改变和外显子21突变；TP53和RB1是与小细胞肺癌转化相关的早期特异性遗传事件。此外，EGFR阳性NSCLC的高肿瘤突变负荷也与低预后以及中性粒细胞与淋巴细胞高比率相关。

Fidler总结道：“依据试验设计和试验预后招募患者对EGFR阳性肺癌患者的剂量增加治疗策略至关重要。”

参考文献：

https://www.onclive.com/view/future-of-frontline-egfr-nsclc-features-tki-chemo-combos-and-improved-molecular-profiling