安罗替尼是一种新型多靶点的——酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 安罗替尼治疗既往未接受系统性化疗的老年晚期非鳞NSCLC的单臂、多中心探索性临床研究 老年NSCLC患者，尤其是年龄偏大（＞70岁）且身体状况较差的患者考虑化疗方案恐怕需“保守”，避免不良反应。但保守的用药将损失生存获益，是一个目前临床上尚未满足的治疗需求。 NSCLC患者一线化疗研究数据显示：老年晚期NSCLC单药化疗中位无进展生存期（mPFS）为4个月左右，双药化疗治疗mPFS在4-5个月，贝代珠单抗+双药化疗mPFS为5.9个月；但化疗±贝伐珠单抗方案不良反应较大，部分老年患者不能耐受。 本研究旨在探索安罗替尼治疗既往未接受系统性化疗的老年晚期非鳞NSCLC，并评价其安全性和有效性。 研究招募了72名70岁及以上，未经系统性化疗，EGFR/ALK敏感突变需接受相应EGFR- TKI/ALK-TKI治疗，ECOG PS 0-1的非鳞NSCLC患者，患者接受12mg的安罗替尼治疗，研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性和生活质量（QOL）。 数据截至2020年4月21日，19例患者可评估疗效，安罗替尼治疗既往未接受系统性化疗的老年晚期非鳞NSCLC的ORR为0 %（0/19），DCR为89.5%（17/19）。 中位PFS为5.2个月（95% CI；2.8；7.6）；截止4月21日，OS数据尚未成熟。≥G3 TRAE发生率为21%，3级及以上AEs有手足皮肤反应（1/19，5.3%），咽喉疼痛（1/19，5.3%），肺部感染（1/19，5.3%）和口腔溃疡（1/19，5.3%）。 综上，安罗替尼治疗既往未接受系统性化疗的老年晚期非鳞NSCLC展示出潜在的疗效且耐受性良好。 AK104（PD.1/CTLA.4双特异性抗体）联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的lb/ll期试验 AK104是一种四价双特异性抗体，靶向PD-1和CTLA-4。鉴于抗VEGF-A和PD-1组合以及双免疫检查点抑制剂表现出极好的疗效和安全性，因此假设双特异性抗体与抗血管生成组合将进一歩互补发挥协同抗肿瘤作用。 该研究是一项关于AK104联合安罗替尼治疗晚期NSCLC的多中心、两部分、lb/ll期开放标签研究（NCT04646330）。 第一部分中，PD-L1阳性晚期初治NSCLC患者接受15mg/kg的AK104+12mg的安罗替尼治疗，直到出现研究者判定的疾病进展或不可耐受的毒性，或最长接受治疗24个月。 第二部分中，PD-1/L1单抗耐药后晚期NSCLC患者接受15mg/kg的AK104+12mg的安罗替尼治疗，直到出现研究者判定的疾病进展或不可耐受的毒性，或最长接受治疗24个月。 研究的主要终点为不良事件的发生率和严重程度，以及具有临床意义的实验室检查异常；全分析集人群中按RECIST1.1评价的ORR。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、DCR、显效时间（TTR）、疾病进展时间（TTP）、PFS和OS、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）结果。 在17名PD-L1阳性疗效可评估的初治患者中，12名患者获得部分缓解（PR），ORR为70.6%，DCR为94.1%。6例PD-1/L1单抗耐药患者中，1例获得部分缓解（PR），ORR为16.7%，DCR为100%。 3级及以上的不良反应包括发热，肾上腺功能不全，药物性肝损伤和心肌肌钙蛋白T升高。 综上，AK104联合安罗替尼在初治PD-L1阳性和PD-1 /L1单抗耐药患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，在初治患者中达到70.6%的ORR，并且没有引起药物相关死亡。 安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛二线治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌: 随机II期临床研究 对于EGFR野生型晚期NSCLC患者，多西他赛是指南推荐的二线标准治疗之一，但临床疗效并不突出。 既往研究表明，抗血管生成药物（雷莫芦单抗/尼达尼布）联合多西他赛在晚期NSCLC的二线治疗中显示出较好的临床疗效，但在国内尚不可及。 安罗替尼，一种口服多靶点抗血管生成药物，已被证实可为三线及以上NSCLC患者带来PFS及OS的双重获益。 本研究（NCT03624309）旨在探索安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛单药用于EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗的有效性及安全性。 研究招募了EGFR野生型，一线含铂双药化疗失败，具有测量病灶（by RECIST1.1），ECOG PS 0-1，组织学确定的局晚/转移性NSCLC患者。患者按1:1的比例随机分为研究组（接受12mg安罗替尼+75mg/m2多西他赛治疗）和对照组（接受75mg/m2多西他赛治疗）。研究的主要终点为PFS，次要终点为OS，ORR，DCR和安全性。 截止2021年5月8日，10家中心共计入组93例，其中75例纳入疗效及安全性分析。 与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛可显著延长PFS 2.62个月（4.26个月vs.1.64个月）；并展现延长OS的趋势（16.16个月vs. 10.85个月）。 与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛可显著提高ORR 29.4% （36.7% vs. 7.3%）及DCR 29.6% （83.3% vs. 53.7%）。 研究组（安罗替尼+多西他赛）最常见的3级以上TRAEs包括白细胞计数下降15%（5例）、中性粒细胞计数下降6% （2例）、血小板计数下降3%（1例），整体安全性可控；对照组（多西他赛）最常见的3级以上TRAEs包括白细胞计数下降5%（2例）、中性粒细胞计数下降2%（1例）、血小板计数下降2%（1例）。 综上，安罗替尼联合多西他赛的治疗方案较晚期NSCLC二线标准化疗方案显示临床获益，为一线经含铂化疗（包括联合免疫治疗）进展后的患者提供了更多的治疗选择。

安罗替尼是一种新型多靶点的——酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 安罗替尼联合放疗在局晚期NSCLC的单臂II期临床研究 近十年，同步放化疗（CRT）是不能手术的局部晚期非小细胞肺瘤（NSCLC）的标准治疗。对于PS评分较差或不耐受/拒绝化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者，仍有待寻找更好的可耐受的治疗模式。 安罗替尼可抑制VEGFR，FGFR，PDGFR，c-kit等多靶点，研究提示血管正常化后，可提高肿瘤组织氧分压，增敏放疗。 本研究旨在初步探索安罗替尼联合放疗对不可切除晚期NSCLC的客观缓解率，并评价其安全性和有效性。 研究招募了50名18-80岁，局部晚期IIIA或IIIB期NSCLC，既往未使用过PD1或PDL1免疫抑制剂，驱动基因阴性，ECOG评分≤3分的患者，患者接受12mg的安罗替尼+放疗治疗。 研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）和安全性。 结果显示，安罗替尼联合放疗ORR为56.25%，DCR为100%。6个月和12个月PFS率分别为100%和80.81%；6个月和12个月总生存（OS）率分别为100%和90%。 常见的1-2级不良事件（AEs）为手足皮肤反应（25%）；3级及以上的不良事件（AEs）有咯血（6.25%），口腔黏膜炎（6.25%）和高血压（6.25%）。 安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的研究：ALTER-L004结果更新 ALTER-L004研究为一项前瞻性、单臂、多中心探索安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者有效性及安全性的研究。 本研究既往报道的初步结果显示安罗替尼联合埃克替尼对于EGFR敏感突变NSCLC患者具有潜在的疗效。 既往研究表明EGFR共突变患者用一代EGFR TKI疗效比较差。研究者进一步根据患者的基因突变情况进行了疗效分析。 研究招募了未经过治疗，EGFR突变阳性（19外显子缺失或21外显子L858R突变），ECOG PS 0-2的局部晚期和/或转移性IB-IV期非鳞 NSCLC患者。患者接受12mg的安罗替尼+ 125mg的埃克替尼治疗，直到进展或出现不可耐受的毒性。 研究的主要终点为PFS，次要终点包括ORR，DCR，OS和安全性。 2018年6月至2020年12月，共入组60例患者，其中56例患者接受至少1次肿瘤评估。截止日期为2021年4月30日，中位随访时间为18.2月。 可评估的56例患者中，中位PFS为15.1个月，ORR为67.9%，DCR为98.2%。23例患者仍在接受治疗，最长的治疗周期为30个周期。 共突变患者的中位PFS为15.6月，致病共突变患者的中位PFS为14.9月。 安全性方面，AEs发生率为100%，其中3/4级别AEs发生率为40%。最常见的AEs为高甘油三酯血症、腹泻、高胆固醇血症、高血压、皮疹、蛋白尿、手足综合征、ALT升高、甲状腺功能减退、促甲状腺激素升高、AST升高和便潜血。最常见的3/4级AEs为高血压和腹泻。有1例与治疗相关的SAE为急性冠脉综合征。26.7%的患者调整了药物的剂量。 安罗替尼联合埃克替尼安全性耐受，不良事件可管理。安罗替尼联合埃克替尼对于EGFR共突变的NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。 安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的临床研究 抗血管生成单克隆抗体与EGFR- TKI联合应用在EGFR突变患者中显示出良好的疗效，并显著延长了PFS；在ALTER0303研究中，安罗替尼显著改善晚期非小细胞肺三线患者的OS和PFS；本研究首次评估安罗替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变期NSCLC的疗效和安全性。 研究招募了测序技术证实EGFR突变阳性、ECOG 评分 0-2、≥1个可测量病灶（RECIST1.1）、无活动性脑转移，组织学可或细胞学证实的、IIIB-IV期非鳞NSCLC或复发性非鳞NSCLC患者。 患者接受250mg的吉非替尼+12mg的安罗替尼治疗，直至PD或毒性不耐受。研究的主要终点为PFS，次要终点为ORR，DCR，OS和安全性。 截至2021年3月18日，共有21例患者入组，中位随访时间为7.6个月：ORR为61.9%，DCR为 100%；未达到中位PFS，16名患者仍在接受治疗，最长治疗时间达到22.9个月。 常见的AE包括皮疹、高血压、手足综合征；常见的3级AE为皮疹（9.5%）和手足综合征（9.5%），未发生4/5级AE。 本研究首次评估安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，初步显示了良好的的疗效和安全性。 AUTOMAN：安罗替尼联合奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的lb/lla期研究 奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，PFS和OS明显优于一代EGFR-TKI；安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR，FGFR，PDGFR以及c-kit等靶点，被NMPA批准用于晚期NSCLC后线治疗。奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效和安全性未知。 研究招募了25名18岁及以上，EGFR敏感突变，既往未曾接受过抗肿瘤治疗，ECOG PS 0/1的局晚期或转移性（IIIB/IIIC/IV）肺腺癌患者，剂量递增试验中，患者接受80mg的奥希替尼+8-12mg的安罗替尼治疗，主要终点为RP2D（II期推荐剂量）；剂量扩展试验中，患者接受80mg的奥希替尼+RP2D的安罗替尼治疗，主要终点为ORR，次要终点为DCR，缓解深度，PFS，12个月OS率和安全性。 安罗替尼联合奥希替尼具有良好的耐受性，TEAE发生率为31.6%，有一例患者发生3级的SAE（气胸，安罗替尼相关DLT），常见（≥10%）的AE为口腔炎（21.1%）。 安罗替尼联合奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC具有良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤疗效，RP2D为安罗替尼（12mg，QD，D1 -14，Q3W）联合奥希替尼（80mg，QD，Q3W），截止DCO，共8例患者完成一次疗效评价，ORR为87.5%，DCR为100%，中位缓解深度为35.0%。Ila期研究正在继续入组，期待研究结果的公布。

患者需要进行哪些检查来判断自己是否患有罕见突变型肺癌？ 患者必须通过样本进行基因检测，检测样本可以是活检后取得的病变组织样本、也可以是血液、胸腔细胞积液、或脑转移之后的脑积液。现在采用的检测方法多为二代测序（NGS）。 基因检测时有什么注意事项？ 检测过程中可能会出现标本不够，标本中癌细胞不足，标本保存不好（如DNA在过程中遭到破坏），或没有选对方法等。检测单位的质量很重要，需要规范并达到一定标准。同时，检测对于医生的要求也越来越高，医生需要理解发生率较低的突变，避免出现将敏感突变判断为耐药突变等问题。 如果出现耐药，在临床上如何进行后续的治疗？ 耐药是早晚都会出现的，有些患者比较幸运，会出现长期缓解，而有些患者很快就会出现耐药，或药物一开始就没有效果。疾病进展比较快的时候会更容易发现耐药，临床有一种情况是肿瘤进展相对缓慢，患者已经出现耐药，但没有及时发现对比，误以为药物依然有效。其实把时间跨度拉长（和半年前比较），肿瘤进展已经很明显，但如果只和上一次（如一个月前或一个半月前）比较，就难以发现肿瘤的变化。 患者出现耐药后，可以采用二线靶向治疗或新一代靶向药物等来克服一线的耐药，如果再次出现耐药，可以靠化疗+抗血管生成治疗，有时候可以采用免疫治疗+化疗+抗血管生成治疗联合治疗。EGFR突变患者单用免疫治疗很危险，可能会造成肿瘤超进展（短期内明显增大）。如果靶向治疗病人先采用免疫治疗，后采用靶向治疗，可能会发生严重的不良反应，比如肺炎，肝炎等。所以治疗顺序很重要，一定不要单用免疫治疗，也不要太早用免疫治疗。 目前，我们还在探索新的方法，包括新的药物，如双抗、新一代的靶向药物，包括针对其他靶点的药物，如ADC药物等。 如何减少或避免不良反应的发生？ 出现不良反应——如皮疹，腹泻后，要及时进行相应的处理，如果出现比较严重的不良反应，要进行药物减量，如果出现特别严重的不良反应，需要短时停药或换药，或中止这种治疗方法。一般来说，靶向药物耐受比较好，不良反应主要有皮疹、甲沟炎、腹泻、转氨酶升高，肌痛，白细胞减少等，联合用药时不良反应可能比较严重。和免疫治疗以及化疗相比，靶向治疗的不良反应较小，表现也相对比较单一。 总体来说，预后和生存出现了怎样的提高？ 肺癌中，非小细胞肺癌占到60%左右，鳞癌比重越来越低，这与我们的生活方式有关，如抽烟人数的减少等。腺癌发生基因突变的概率比较高，比如女性中，80%左右的肺癌都会找到相应的靶点，有相应的靶向药物。 靶向药物的研发方面，一些过去没有靶向药物的突变，现在找到了靶向药物。目前发现的靶点越来越多，药物也越来越多，这会改变我们治疗的模式，提高我们治疗的效果，会让疾病控制、患者生活质量明显得到改善，生存期明显延长。我们要最大发挥靶向药物的疗效，控制不良反应，让患者获得更大的获益。 肺癌的靶向治疗未来的发展方向 我国的靶向药物研发厚积薄发，蒸蒸日上。如今，随着检测的普及，医生的不断学习以及科技的进步，医疗水平也有了很大的提升，但是仍然没有出现突破，我们仍寄希望于更多的新治疗方法，如ADC药物，免疫治疗，局部治疗，综合治疗等。 最后，希望患者在诊断治疗过程中，加强学习，提高认识，多到一些高级别的医院咨询，避免走弯路，早日战胜肺癌。

既往研究显示，MET14外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率为1-3%。MET14外显子跳跃突变是NSCLC独立的致癌驱动基因，通常不与EGFR、ALK、ROS1等其他驱动基因突变共存。 2020年ASCO大会公布的一项研究显示，对来自60495名NSCLC患者进行了综合基因组分析，共中1387例患者存在MET14外显子跳跃突变，探究了MET14外显子跳跃突变NSCLC的分子特征与潜在获得性耐药机制。 由于队列中包括初治与经治样本，因此共存突变可能表示发生获得性耐药。总体MET14外显子跳跃突变样本中，仅3.2%同时发生 KRAS突变，其中88%发生在密码子G12/G13/Q61。总体MET14外显子跳跃突变样本中，仅0.65%同时发生EGFR突变。未观察到MET14外显子跳跃突变与BRAF V600E突变和ALK/ROS1/NTRK融合共存。 NCCN/CSCO指南均已将MET 14外显子跳跃突变列入常规检测推荐。在分子检测部分，NCCN指南建议MET14外显子跳跃突变应常规检测（无论非鳞癌或鳞癌）。对于EGFR-TKI耐药患者，如果没有检测到T790M，应该复测MET扩增。CSCO指南注议MET14外显子跳跃突变与MET扩增应该作为常规检测（组织优先血液补充）。 MET 14外显子跳跃突变可使用基于RNA的RT-PCR和NGS进行检测。 MET基因和MET蛋白简介 MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31）。 MET基因编码C-MET蛋白，属于酪氨酸激酶受体。包括胞外、跨膜、胞内3个区域，胞外主要与受体结合，胞内主要激活下游信号。该受体分布于内皮细胞、上皮细胞、神经细胞、造血细胞等。 MET通路异常激活具有促癌作用 MET通路异常激活有两种机制，分别为HGF（肝细胞生长因子）依赖性激活（HGF自分泌增加 HGF旁分泌增加）和非HGF依赖性激活（MET扩增，MET基因转录上调，MET基因活性突变，MET14外显子跳跃突变）。 MET通路异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，最终驱动恶性肿瘤的发生和发展。 MET 14外显子跳跃突变多见于高龄、男性、晚期NSCLC患者。 MET 14外显子跳变NSCLC研究：多药齐发 研究显示，赛沃替尼的客观缓解率（ORR）达到了48.8%，疾病控制率（DCR）为95.1%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月，常见的3级及以上不良反应（TRAEs）包括ALT升高，外周水肿，AST升高。 Tepotinib的ORR达到了46.5%，DCR为65.7%，中位PFS为8.5个月，常见的3级及以上不良反应（TRAEs）包括外周水肿，全身性水肿，生殖器水肿，呕吐，恶心和间质性肺病。 卡马替尼的ORR达到了68%，DCR为96%，中位PFS为9.7个月，常见的3级及以上不良反应（TRAEs）包括外周水肿，呼吸困难，疲劳，ALT升高，虚弱和肺炎。 目前，针对MET 14外显子跳变NSCLC的赛沃替尼在中国已经获批上市，而且后续可能会纳入医保，惠及更多MET 14外显子跳变NSCLC患者。

ROS1融合阳性是非小细胞肺癌（NSCLC）中的一种罕见突变，ROS1在欧美人群和中国人群中的发生率相差不大，都在2%左右，而且这种突变好发于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。 早在1987年就在人体胶质母细胞瘤中发现了ROS1重排，直到2014年才开展了第一项临床研究（克唑替尼的临床研究），基于这项研究，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1融合阳性患者，2017年发起二次临床研究（塞瑞替尼的临床研究）。 ROS1基因突变的常用检测方法包括：FISH（原位免疫荧光杂交）、免疫组织化学法（IHC）、PCR检测技术和NGS二代测序。但是目前来说，IHC在临床上还不成熟，因为没有一个特异的抗体来检测，所以我们平时常用的单基因检测方法就是FISH和PCR，单基因检测的优势是检测时间短，可以很快的出结果；但是它劣势就是只能检测存在已知的突变。但是对肺癌来说，至少有9种可以靶向的靶点，所以更推荐NGS。一方面可以同时检测多种基因，另一方面也可以检测出未知融合突变的靶点。 克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC 在这项试验中，所有患者2013年9月至2015年入组，接受克唑替尼250mg，每日口服一次，28天为1周期。主要入组标准：局晚期或转移性NSCLC、经中心实验室RT-PCR检测ROS1阳性、经验证的ALK基因易位或倒位阴性、既往接受≤3线治疗、ECOG PS 0或1、可测量病灶、颅内转移灶稳定。 该试验的主要终点为ORR（客观缓解率）（RECISTv1.1，IRR），次要终点为缓解持续时间、至首次肿瘤缓解时间（TTR）、疾病控制率、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）、安全性以及患者报告结局。 该试验的最终结果显示，中位OS为44.2个月，中位PFS为15.9个月，ORR为71%。3年OS率为54.1%，4年OS率为46.7%。中位随访56.1个月，49（38.6%）例患者接受后续治疗（包括研究结束后继续服用克唑替尼的患者）。 后续分析发现，未接受过化疗的患者中位OS最长，为51.5个月，而接受过一次化疗的患者中位OS最短。既往接受过3种化疗方案的患者的中位OS比总体人群和所有其他亚组（未接受过化疗的除外）都要长，可达48.0个月。因此，不管是一线还是后线，使用克唑替尼治疗ROS1患者人群均有获益。由于亚组患者数量较少，CI有重叠，因此，对结果的解释应谨慎。 但是，克唑替尼难以穿过脑血屏障，对脑部的疗效有限。为克服这一缺点，研究者使用二代ALK抑制剂对ROS1阳性重排患者进行了研究。 塞瑞替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC 在一项开放标签、多中心、单臂2期临床研究中，所有患者口服塞瑞替尼750mg，28天一周期，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要入组标准：年龄≥20岁、经过标准治疗后的局部晚期或转移性的ROS1重排NSCLC、基线期至少有一处可测量病灶、PS 0-2、有足够的器官功能和实验室结果。 试验的主要终点为ORR（客观缓解率）（独立第三方确认），次要终点为DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）和安全性（独立第三方确认），探索性终点为NGS检测ROS1、FISH和IHC检测ROS1的相关性。 试验的结果显示，没有接受过克唑替尼治疗的患者ORR达67%，DCR达87%；中位PFS为19.3个月，中位DOR为21.0个月；12个月的OS率为56%。截至本次分析，仍有14例患者（43%）在治疗和随访，未进展。18例发生进展的患者中最常见的进展部位为肺（66%；12/18），2例（11%；2/18）为CNS进展。 塞瑞替尼对颅内脑转移的控制率达63%，总体颅内ORR为25%。8例基线期脑转移患者（其中1例接受过克唑替尼治疗）中，2例有可测量的颅内病灶，均显示颅内病灶缩小，1例在服用塞瑞替尼4周后（既往未接受过放疗）缩小66%，（PR）缓解持续26周，另1例颅内病灶缩小2.3%（SD）；3例无可测量的颅内病灶，1例CR，2例为非CR（完全缓解）、非进展，这例CR的患者2个月前接受放疗，塞瑞替尼治疗8周后达到CR，缓解持续时间超过70周。 因此，塞瑞替尼不仅对颅外病变有效，对颅内病变也有效。所以对既往接受克唑替尼治疗后颅内进展的患者，接受塞瑞替尼仍然可以获益。 塞瑞替尼450mg随餐口服的治疗模式可以进一步延长PFS，但由于ROS1患者比例较低，塞瑞替尼没有开展这方面的临床研究，但是我们可以试想，借用ALK抑制剂的经验，在ROS1融合阳性患者中，如果使用450mg的塞瑞替尼增加了患者的依存性，会不会进一步延长他们的PFS，甚至是OS。我们也期待未来会开展这方面的研究，来告诉我们答案。 而且，基于以上的研究，克唑替尼、塞瑞替尼也成为国内外的各大指南（包括NCCN指南，ESMO指南以及我国抗肿瘤新药的指导原则）推荐的治疗ROS1融合阳性患者的首选方案。 对于ROS1融合阳性且没有经过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者来说，ROS1抑制剂的有效率为60%-80%，PFS为16至23个月，但是关于TKI耐药后的数据有限，仍需要进一步探索。

肺癌是一个重要的全球性健康问题，数十年来，肺癌始终是全球最常见的癌症，并仍是导致患者肿瘤相关性死亡的主要原因。全球发病率和死亡率一直排在第一位，每年肺癌新增病例180万例，死亡病例160万例。 非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，NSCLC主要有两种组织学亚型，非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌。非鳞状细胞癌又主要包括腺癌（40%）和大细胞癌（10%-15%），其中腺癌型患者的特征与包括ALK、EGRF和HER2在内的NSCLC基因突变相关。鳞状细胞癌主要包括鳞癌（25%-30%）。55%的NSCLC患者确诊时存在远隔部位（转移）病灶，这些患者的5年相对生存率为5%。 对肺癌类型的精确诊断需要经过多重操作和检测。首先医生会询问患者病史以确定风险因素（如，吸烟史、家族史、环境暴露史），对呼吸、肌肉骨骼和中枢神经系统等主要器官系统进行体格检查；其次，对内脏进行检查，一般做影像学检查，最常见的影像学检查是CT、磁共振、支气管镜和超声；然后获取细胞以诊断肺癌，操作包括：痰细胞学检查、胸腔穿刺术、细针穿刺活检、支气管刷检/灌洗；最后，对活检标本进行组织学和疾病分期的诊断性检测，确定患者具有哪种基因突变。 基于不同的基因突变，可将NSCLC患者分为不同亚群。通过基因突变检测可确定最有可能从靶向治疗中获益的患者。目前，已经研发出针对存在EGFR、ALK和ROS1等特定突变患者的靶向治疗，并已成为化疗的替代方案。 肺癌的治疗经过了漫长的演变过程，如今，靶向治疗已经改变了晚期NSCLC患者的治疗模式。最初采用支持治疗、手术切除、放疗和单药化疗进行治疗；90年代开始采用含铂单药化疗，辅助化疗和手术切除，以及辅助化疗和放疗；随后又出现了含铂双药化疗和辅助化疗和放疗等治疗方案；直到2000年出现了靶向治疗，可以采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂进行治疗；再到后来的肿瘤免疫疗法和ALK靶向治疗。 肺癌的主要靶向基因和靶向药物有哪些呢？ EGFR：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼 ALK：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、劳拉替尼 ROS1：克唑替尼、恩曲替尼 BRAF：达拉非尼+曲美替尼 MET：克唑替尼、赛沃替尼 抗血管：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌约占支气管源性肺癌的15%-20%， 相较于其他类型的肺癌，小细胞肺癌有更好的化疗及放疗疗效。非小细胞型肺癌(占肺癌发生率85%)包括肺鳞癌、肺腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比，非小细胞型肺癌细胞生长分裂更慢,扩散转移较晚。患者要根据自己病情，选择合适的靶向药物和免疫药物，以下是根据不同病情，不同基因类型的肺癌靶向药物和免疫药物的盘点，仅供参考，如果想深入了解药品详情，请咨询医伴旅在线客服。 非小细胞肺癌 1 ALK基因融合突变 一代药物：克唑替尼(寿可瑞) 二代药物：色瑞替尼(赞可达)，布加替尼，阿来替尼 三代药物：劳拉替尼 2 BRAF基因突变 达拉菲尼，曲美替尼，维罗非尼 3HER2(ERBB2) T-DM1赫塞莱Entertu波奇替尼 4NTRK1/2/3融合用药 拉罗替尼 恩曲替尼 5 MET用药 MET 14外显子跳跃：卡玛替尼，特泊替尼， 克唑替尼 MET扩增：克唑替尼 ，卡玛替尼 6抗血管生产药物 安罗替尼 阿帕替尼贝伐珠单抗 7 EGFR基因点突变用药 一代药物：吉非替尼厄洛替尼 埃克替尼 二代药物：阿法替尼达克替尼 三代药物：奥西替尼阿美替尼 厄洛替尼+雷莫芦单抗 厄洛替尼+贝伐单抗 波奇替尼 8RET重排用药 赛尔帕替尼 普雷替尼 凡德替尼 卡波替尼 9 ROS1融合用药 一线：克唑替尼，色瑞替尼，恩曲替尼，劳拉替尼，洛普替尼 10化疗药物 替吉奥，卡培他滨，吉西他滨，紫衫醇，甲安蝶呤片 小细胞肺癌 一线化疗 EP方案(顺铂+依托泊苷) IP方案(顺铂+依立替康) EL方案(洛铂联合依托泊苷) 一线免疫联合化 阿特珠单抗+顺铂+依托泊苷 德瓦鲁单抗+依托泊苷+版铂或卡苷 二线方案 化疗：1A类拓扑替康 2A类吉西他滨 2A类依立替康 2A类多西他赛 2A类长春瑞滨 2A类异环磷酰胺 免疫治疗：PD1抑制剂阿特珠单抗 PD1抑制剂帕博利珠单抗 PD1抑制剂欧狄沃 靶向药物 安罗替尼 阿帕替尼 帕博西尼 卢比替定 以上是治疗肺癌的所有靶向药物和免疫药物的罗列，并根据不同病情，不同基因类型做了详细分类。患者可根据自身病情将此罗列作为参考。在用药前一定要遵医嘱，合理正确用药，及时跟医师沟通反馈药物功效及不良反应等情况，避免出现耐药。相信随着医学领域的进步,更多更好的靶向药或者免疫药会被发掘并应用到肺癌领域及相关领域,让我们翘首以待吧。

肺癌是目前增长率最高的恶性肿瘤之一，死亡率极高。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞型肺癌（占肺癌发生率85%）包括肺鳞癌、肺腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比，非小细胞型肺癌细胞生长分裂更慢,扩散转移较晚。在肺癌中占比较高，大多数患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，预后较差。 非小细胞肺癌目前的病因包括吸烟、职业和环境接触、电离辐射、既往肺部慢性感染、遗传、大气污染等因素，而吸烟是肺癌的最重要的高危因素。 靶向药物是治疗非小细胞肺癌的有效手段。可以有效延长患者生存期，提高生活质量，使用前患者应进行基因检测确定靶点，选择针对靶向药物进行治疗。 随着对非小细胞肺癌的深入研究，世界上已经上市多款针对不同基因类型的靶向药物。基本可以分为：AKL基因融合突变，BRAF基因突变，HER2（ERBB2），NTRK1/2/3融合，MET，抗血管生产药物，EGFR基因点突变，RET重排，ROS1融合，化疗药等等，以上含括了市面上所有针对非小细胞肺癌基因型的治疗药物类型，因不同的作用机制，其适用人群也不一样，下文将做具体分析，并重点阐述其中典型药物。患者可根据病情参考，在医生指导下服用。 非小细胞肺癌十大类型靶向药大盘点 1 AKL基因融合突变用药 因为最早发现在间变性大细胞淋巴瘤，因此被称为AKL，该基因出现在多个癌症之上，是强力的致癌基因，我国晚期非小细胞型肺癌患者ALK阳性的发生率为6.6%~7%，对于无法手术的晚期ALK患者，ALK抑制剂是一线首选。 代表性药物：劳拉替尼 劳拉替尼是一种新型第三代酪氨酸激酶抑制剂，可靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）。研究显示ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者，包括脑转移者，对该药有临床治疗反应。辉瑞公司在WCLC2017大会上公布了劳拉替尼的Ⅱ期临床试验数据：总有效反应率4 6%。平均无病情加重存活时间1.4 个月，脑转移癌体积减小 。此外劳拉替尼对ROS1（受体酪氨酸激酶c-ros原癌基因1）阳性的晚期非小细胞肺癌患者有效。 2 BRAF基因突变用药 BRAF 是人类最重要的原癌基因之一，大约8%的肿瘤是BRAF基因突变引起，该基因突变会导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活，从而导致肿瘤的增值与侵袭。基于该基因诊断选择用药的靶向治疗药物，可有效延长患者生存期，提高生活质量。 代表性药物：曲美替尼 2017年6月22日，FDA批准曲美替尼，联合达拉非尼用于BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，通过MEK作用，抑制癌细胞的增殖。在一项三期临床试验COMBI-AD研究中显示：经过治疗初治患者群总体缓解率达到61%；而曾接受过化疗的患者群总体缓解率更是达到了63%，中位缓解持续时间为12.6个月 。 3 HER2（ERBB2）用药 HER2（ERBB2）是活性跨膜蛋白，不需配体激活，诱导受体，激活下游信号通路，促进癌细胞的增殖与转移。HER2存在于肿瘤细胞表面，在成人正常组织中表达较低，可以作为一个良好的药物靶点。 代表性药物：波奇替尼 波奇替尼是一种新型口服癌细胞抑制剂，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 (University of Texas MD Anderson Cancer Center) 临床研究数据显示，使用波奇替尼治疗的患者，肿瘤明显缩小，客观缓解率为73%。此外该药物还可用于乳腺癌和胃癌 。 4NTRK1/2/3融合用药 NTRK 基因包含 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，负责编码蛋白合成。其融合蛋白将处于持续融合状态引发永久性的信号级联反应，以致肿瘤生成和扩散。 代表性药物：拉罗替尼 拉罗替尼是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效。2018年2月，世界四大权威医学杂志之一《新英格兰医学杂志（NEJM）》数据显示，73%的患者反应时间为6个月以上，63%的患者反应时间为9个月以上，39%的患者反应时间为12个月以上 。 5 MET用药 MET是一种基因的缩写，中文名称为酪氨酸激酶受体，在肺癌患者中，MET占比大约在2%~4%; 代表性药物：克唑替尼 克唑替尼适用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，克唑替尼针对的靶点是ALK融合基因，2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的数据显示，对于ALK阳性的患者，克唑替尼的疾病控制率高达90% ，显着延长患者的生存期，并且极大地降低了患者在治疗中的痛苦。 6抗血管生产药物 抗血管生成靶向药物，适合无常见靶点的患者，这类药物通过血管抑制的方法控制肿瘤病灶生长，也是一种很好的肺癌治疗方法。 代表性药物：安罗替尼 本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。与安慰剂相比，该药物大幅延长患者中位无进展生存期，且耐受性良好。 7 EGFR基因点突变用药 EGFR基因突变的病因尚不十分明确，该基因对肿瘤的繁殖起着重要作用，作为一种一种跨膜蛋白表达良好尤其是19外显子突变阳性，预示服用分子靶向药疗效较好。 代表性药物：奥希替尼 奥希替尼适用于非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。奥希替尼在美国被批准作为一线治疗药物，临床效果优于一代TKI。 8 RET重排用药 RET是一个原癌基因，位于10号染色体上。该基因可激活下游途径，促进癌细胞繁殖。该基因在肺癌患者中占比较少，年轻人，非吸烟者居多。 代表性药物：卡博替尼 卡博替尼是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，获得美国FDA批准用于治疗多种肿瘤患者。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据：显示卡博替尼使患者疾病进展或死亡率显著降低52% 。 9 ROS1融合用药 ROS1基因的重排在多个恶性肿瘤里被发现，其中在非小细胞肺癌里的突变频率为1%-2%，ROS1基因与其他基因融合时导致激酶持续激活，肿瘤发生。 代表性药物： 恩曲替尼 恩曲替尼适用于成人转移性ROS1阳性非小细胞肺癌，在临床实验中 恩曲替尼缓解持续时间较长，有效提高患者生存质量。 10化疗药物 化疗时肺癌治疗过程中的重要方法，注射化疗对身体副作用较大，因此药物化疗是一个好的选择。 代表性药物：吉西他滨 该药物与顺铂联合用于治疗非小细胞肺癌。吉西他滨具有抗瘤谱广、不良反应少等特点，常被非小细胞肺癌患者选为化疗药物。 以上十种含括了所有非小细胞肺癌的治疗药物类型，没有一种药物是完美的，患者应根据自身病情，听从医生建议，选择合适药物治疗。每种类型下，都有相应药物推荐，有的没有在国内上市，如需购买或者了解详情，请咨询医伴旅客服。 https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2b34d62d-e02a-4af3-bc0d-1571dd4ee76d/spl-doc?hl=lorlatinib https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0002ad27-779d-42ab-83b5-bc65453412a1/spl-doc?hl=Mekinist Spectrum Pharmaceuticals Highlights Poziotinib Data in Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) Presented at the 18th IASLC World Conference on Lung Cancer in Japan https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0c8ca614-58b2-4aa4-83d3-0387a8f782fd/spl-doc?hl=larotrectinib https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2a51b0de-47d6-455e-a94c-d2c737b04ff7/spl-doc?hl=Crizotinib https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2a51b0de-47d6-455e-a94c-d2c737b04ff7/spl-doc?hl=Crizotinib

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位。肺癌的病因至今尚不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。随着医学发展，大量治疗肺癌药物被发明。以下是肺癌靶向药物的盘点。 一 ROS1融合 一线 克唑替尼(塞可瑞) 克唑替尼是一种抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。临床试验证明对于ALK阳性的患者，克唑替尼的疾病控制率高达90%，可以大幅延长患者生存期。 色瑞替尼(赞可达) 色瑞替尼是一种激酶抑制剂适用为对克唑替尼[crizotinib]治疗后已进展或不能耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。临床数据显示使用色瑞替尼的患者总应答率明显提升，并且持续时间较长。 恩曲替尼 恩曲替尼适用于成人转移性ROS1阳性非小细胞肺癌或者是成人、12岁及以上儿童NTRK基因融合阳性实体瘤。临床数据显示，恩曲替尼在针对肺癌患者的治疗中，效果显著，总应答率和缓解持续时间进步明显。 二线 劳拉替尼 劳拉替尼用于治疗非小细胞肺癌，医疗机构对该药物展开研究，结果显示对与初次使用劳拉替尼的非小细胞肺癌患者，ORR（客观缓解率）高达90%，颅内ORR达到了75%；此外对于先前接受过治疗的非小细胞肺癌患者，劳拉替尼的客观缓解率和颅内ORR依然显著。 洛普替尼(瑞波替尼) 洛普替尼新一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要针对ROS1阳性非小细胞肺癌患者。临床数据显示，洛普替尼相对于其他靶向药物ORR和临床获益率极高。并且还对多种癌细胞有效。 二MET ： 卡玛替尼 卡玛替尼用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，其肿瘤突变导致间充质-上皮转化（MET）外显子14跳跃。临床数据显示，先前没有接受过治疗的患者，总缓解率和中位环节持续时间优异，与之相比，先前接受过治疗的患者使用卡玛替尼数据有所下降。此外最常见的治疗相关不良事件包括外周水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。 特泊替尼(替波替尼) 克唑替尼(推荐) 克唑尼胶囊可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。临床数据显示，对于ALK阳性的患者，克唑替尼的疾病控制率高达90%，显着延长患者的生存期，并且极大地降低了患者在治疗中的痛苦。 三 抗血管生成药物 安罗替尼 安罗替尼单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。临床数据显示，该药物中位无进展生存期和疾病控制率优于安慰剂，并且安全耐受性良好 阿帕替尼 阿帕替尼单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。临床数据显示，使用阿帕替尼的患者，中位总生存期较安慰剂组延长，降低死亡风险约 30%。 次要终点 PFS、 DCR 亦高于安慰剂组， 总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗与含铂化疗方案联用一线治疗不可切除的晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（鳞型除外）。国外多项研究数据显示，相比于单纯化疗，加用贝伐珠单抗后中位PFS和客观缓解率（ORR）大幅上升，此外贝伐珠单抗对多种癌症均有效果。 肺癌作为对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其发病与生活环境和不良习惯关系密切。因此，患者的预防以及前期发现极为重要。以上是肺癌靶向药物的盘点，具体使用还请咨询主治医师。