tucatinib联合用药有望成为HER2+胃癌和食管癌患者的二线治疗方案

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，包括形成于胃和食管交界处的胃食管连接部（GEJ）癌在内的多种癌症。虽然胃食管连接部癌的患病率较胃癌低，但却呈持续增长趋势。食管癌的两种最常见类型是鳞状细胞癌和腺癌，分别约占所有食管癌的85%和15%。大多数食管癌患者确诊时已为晚期，食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。

鉴于这两大疾病在中国发病率高、危害大，小编今天给大家带来的是一种新型联合疗法可能会用于HER2+胃癌和食管癌患者的二线治疗。

研究人员正在探索一种双重HER2靶向策略，将tucatinib（Tukysa）用到一种新的联合疗法中，作为HER2阳性胃癌和食管癌患者的二线治疗。MOUNTAINEER-02试验（NCT04499924）是一项2/3期试验。该试验评估了在标准治疗方案雷莫芦单抗（ramucirumab，Cyramza）和紫杉醇（paclitaxel）中添加两种HER2导向药物——tucatinib和曲妥珠单抗（trastuzumab，Herceptin）对先前接受过治疗的患者的疗效。

杜克大学医学院医学副教授、北卡罗来纳州达勒姆杜克癌症研究所成员、MOUNTAINEER-02试验的主要研究人员John H. Strickler医学博士表示，如果该联合疗法获得批准，将为胃癌患者提供一种新的治疗方案。Strickler称，该患者人群的一线治疗通常包括曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶（fluoropyrimidine）和铂类化疗。

在配对HER2靶向试剂时，研究人员正在力求达到药物在2期HER2CLIMB试验（NCT02614794）中表现的益处。基于该试验结果，FDA于2020年4月批准tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨（capecitabine）治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，包括脑转移患者，他们在转移治疗中接受了1种以上先前的抗HER2治疗方案。

使用tucatinib联合疗法的患者的中位总生存期（OS）为21.9个月（95%CI，18.3-31.0），而用安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨（HR，0.66；95%CI，0.50-0.87；P=0.00480）的患者为17.4个月（95%CI，13.6-19.9）。

研究人员正在为MOUNTAINEER-02试验招募局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性的胃癌或胃食管交界处腺癌（GEJ）患者，他们已经接受了一线治疗和HER2定向抗体。总的来说，该试验计划招募大约566名患者，范围从美国遍及到亚洲和欧洲。

如果患者在基于血液的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析中通过下一代测序（NGS）检测HER2扩增呈阳性，则可入选试验。如果通过免疫组织化学（IHC3+）和原位杂交（IHC2+/ISH+）对新鲜或存档的肿瘤活检样本后，患者有HER2过度表达或扩增，也可入选试验。

该试验分多个步骤进行，从2期紫杉醇剂量优化阶段开始，6至12名患者将在每28天一周期的第1天、第8天和第15天接受剂量为60 mg/m2或80 mg/m2的化疗。受试者还将每天两次口服300 mg的tucatinib，6 mg/kg负荷剂量的曲妥珠单抗，随后在每个周期的第1天和第15天服用4 mg/kg，以及在每个周期的第1天和第15天服用8 mg/kg的雷莫芦单抗。

确定紫杉醇的推荐剂量后，患者将被分成两组，每组由24到30名患者组成，患者将接受4种药物的试验方案。2A组将包括血源性NGS检测HER2阳性的患者，而2B组将是血源性NGS检测HER2阴性和组织检测HER2阳性的探索组患者。2期试验的主要终点是方案的安全性和耐受性。

在试验的第3阶段，通过ctDNA检测HER2阳性的患者将被随机分为3组：3A组（n=235），参与者将接受实验性的4种药物方案；3B组（n=235），患者将接受雷莫芦单抗联合紫杉醇、tucatinib和曲妥珠单抗安慰剂治疗；3C组（n=30），参与者将接受tucatinib联合雷莫芦单抗和紫杉醇加曲妥珠单抗安慰剂。

本试验的主要目的是评估3A组与3B组的OS和无进展生存期。次要终点是3C组的抗肿瘤活性。毒性和生物标志物，在HER2CLIMB乳腺癌试验中，最常见的不良事件（AEs）主要是1级和2级严重程度的腹泻、掌底红细胞感觉障碍、恶心、疲劳、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲减退、腹痛、头痛、贫血和皮疹。tucatinib也可引起严重腹泻和肝毒性。在研究期间接受tucatinib治疗的患者中，有6%的患者因不良事件而中止治疗。

Strickler表示，在MOUNTAINEER-02试验中，细胞毒性化疗紫杉醇和曲妥珠单抗和tucatinib的联合毒性几乎没有重叠。雷莫芦单抗是一种针对VEGFR的单克隆抗体，其不良事件也是可预测的。1b/2期MOUNTAINEER试验（NCT03043313）评估tucatinib单药治疗和tucatinib与曲妥珠单抗联合治疗对HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效。在1b期SGNTUC-024试验（NCT04430738）中，研究人员正在对不可切除性或转移性HER2阳性的胃肠道癌（包括mCRC、胆管癌、胆囊癌或胃癌/GEJ癌）患者进行tucatinib联合曲妥珠单抗和FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂）检测。

此外，研究人员还进行了3期HER2CLIMB-02试验（NCT03975647），正在探索tucatinib和ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，Kadcyla）联合疗法与单药T-DM1对先前接受过治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的疗效。

参考文献：https://www.onclive.com/view/tucatinib-combo-has-potential-as-second-line-option-in-her2-gastric-gej-cancers