目前,卡博替尼(XL184)在肝癌中的应用

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医学编辑温英棠

2021-04-29 17:26

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卡博替尼（XL184，Cabozantinib，Cometriq，Cabozanix）是一款多靶点的广谱恶性肿瘤药，对多种肿瘤均有显着效果,卡博替尼是一种抑制MET、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和RET 的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞发生和发展。美国FDA批准卡博替尼胶囊用于治疗进展性、转移甲状腺髓样癌（MTC）患者，晚期肾细胞癌（RCC）患者和晚期肝细胞癌患者。那么卡博替尼在肝癌中有着怎样的应用呢？

目前，卡博替尼（Cabozantinib）在肝癌患者中的多项临床试验正在进行中。最先进的研究是COSMIC-312试验（“卡博替尼联合阿特佐单抗与索拉非尼联合治疗尚未接受过先前全身抗癌治疗的晚期肝癌患者的研究”； ClinicalTrials.gov标识符：）。

这是3期试验（n = 740）评估卡博替尼联合抗PD-L1抗体阿妥索单抗和索拉非尼作为晚期肝癌一线全身治疗的安全性和有效性。此外，将招募单药卡博替尼组，以确定该治疗对与阿特朱单抗组合治疗的总体安全性和疗效的贡献（2：1：1随机分配）。在组合臂中，卡波替尼的剂量降至40 mg QD。

同时，进行了一项多中心1b期试验（“卡博替尼与阿特珠单抗联合治疗局部晚期或转移性实体瘤的受试者的研究”；将评估卡博替尼联合阿特珠单抗在包括HCC在内的不同肿瘤实体中的安全性，耐受性，初步疗效和药代动力学。估计这项研究将于2020年12月完成注册。

就在最近，一项多队列CheckMate040 1/2期研究的结果（“一项免疫疗法研究，用于评估纳武单抗或纳武单抗与其他药物联合治疗晚期肝癌的有效性，安全性和耐受性”；报道了两个索拉非尼预处理的卡博替尼组（40 mg QD）的疗效。在卡博替尼-纳武单抗组（n = 36）中，PFS中位数为5.4个月，而卡博替尼-纳武单抗-易普利姆玛组（每6周1 mg / kg）中位数PFS为6.8个月（n = 35）。

双联组中位OS的中位数为21.5个月，而三联组中未达到。有趣的是，在病例报告中，报道了RET扩增，高的肿瘤突变负担（每兆碱基12.3个突变）和PD-L1表达为5％的HCC患者的预后良好。该患者通过卡博替尼和尼古鲁单抗的联合治疗获得了超过25个月的PFS。尽管，肝癌中RET扩增的频率很低（0.34％），但这值得进一步研究。

此外，卡博替尼（起始剂量为20 mg QD）与抗PD-L1抗体得瓦鲁单抗的结合正在一项小型多胃肠道肿瘤队列1b期试验中进行评估。目前正在一项单臂，美国概念验证的1b期临床试验中研究卡波替尼联合抗PD-1抗体尼古鲁单抗的新辅助治疗[“新佐剂卡巴坦替尼加尼古鲁单抗的可行性和有效性对于局部晚期肝细胞癌（HCC）患者进行确定性切除，n = 15。在这项研究中，患者将在新辅助治疗中接受卡博替尼（40 mg QD）联合尼古鲁单抗治疗8周。

此外，法国的一项4期试验[“卡波替尼对肝细胞癌的耐受性研究（CLERANCE），n = 170；ClinicalTrials.gov标识符：正在招募患者，以进一步研究卡博替尼在先前接受索拉非尼和可能的其他全身治疗方案治疗的晚期肝癌患者中的安全性。几项较小的2期研究将评估卡博替尼在特殊环境下的使用，例如在肝移植后HCC复发患者中的使用（CaboTx：加拿大，卡博替尼的2期研究用于治疗移植后复发的HCC，n = 20）。

一项日本的2期研究评估了卡博替尼(XL184)在两个不同的队列中对经晚期HCC索拉非尼预治疗或未治疗的晚期HCC患者的安全性和有效性。该试验的结果尚未报道。由于索拉非尼作为切除或消融或与化学栓塞（TACE）组合后的辅助治疗，至今单药卡博替尼(XL184)没有研究活动的负面研究在早发或中间级HCC患者。

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