三联疗法和四联疗法为骨髓瘤治疗开辟了新道路

在治疗无法治愈的癌症（如多发性骨髓瘤）时，通常在前期提供最有效的疗法，以最大限度地延长缓解时间。随着新型抗骨髓瘤药物（包括针对肿瘤性浆细胞特定成分的免疫疗法）的问世，我们现在有机会探索不同的潜在协同治疗方案组合，以延长患者的生存期。

然而，如何确定新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的最佳治疗方案仍然存在挑战。这些挑战包括基于分子疾病特征的个性化治疗决策，克服高风险细胞遗传学等不良预后特征，以及在大多数患者中实现最小残留疾病（MRD）。

幸运的是，随着可用于治疗多发性骨髓瘤的药物库不断扩大，我们在解决这些未满足的需求方面取得了一些进展。

制定治疗方案

为了制定治疗计划，考虑到与传统疗法相比，高剂量化疗可以延长生存期，通常将NDMM患者分为符合或不符合大剂量化疗（即美法仑）和自体干细胞移植（ASCT）的患者。 由于ASCT的资格标准已从简单的年龄门槛发展到整体健康状况评估，更多的患者符合资格，移植相关的死亡率仍然很低。

随机3期IFM/DFC12009研究（NCT01191060）中比较了使用或不使用ASCT时，硼替佐米（Velcade; V）、来那度胺（Revlimid; R）和地塞米松（VRd）的诱导作用。该研究纳入了700名中位年龄为59岁的NDMM患者。结果显示，移植后进展风险减少30%，中位无进展生存期（PFS）分别为47.3个月vs 35.0个月。虽然总生存期（OS）没有差异，两组的8年生存率均超过60%，但分别有30%和20%的患者通过ASCT达到最小残留疾病（MRD）阴性。

这种3药VRd方案仍然是NDMM的标准前期方案；然而，研究者们正在研究硼替佐米或卡非佐米（Kyprolis; K）是否是一种更好的蛋白体抑制剂（PI）。对于无意进行ASCT的NDMM患者，3期ENDURANCE研究（NCT01863550）比较了VRd与KRd，而3期CLARION研究（NCT01818752）比较了硼替佐米、美法仑和泼尼松（VMP）与KMP；然而，这两项研究的结果均未显示PFS的差异。

每组的不良反应（AEs）是不同的，硼替佐米的神经病变率较高，卡非佐米的心血管AEs较多，这表明至少我们可以根据患者的个人情况来选择前期的PI。

3期FORTE研究（NCT02203643）的数据不仅支持前期的KRd，也支持移植后的KR维持。在这项研究中，474名患者被随机分配到三组中的一组：KRd加ASCT，KRd不加ASCT，或KCd加ASCT（用环磷酰胺替代来那度胺）。所有3组中的患者都接受了4个周期的诱导治疗和4个周期的巩固治疗，然后再随机分配到KR或R维持治疗。

在45个月的中位随访中，KRd两组患者的结果优于KCd，PFS率为78%（KRd + ASCT）vs 66%（KRd）vs 58%（KCd + ASCT）。同样，在第二次随机化后31个月的中位随访中，比较KR与R维持治疗时，分别有81%和68%的患者无进展。

以三联疗法为基石

在过去的几年里，有4种单克隆抗体（mAbs）获批用于治疗多发性骨髓瘤。最初，这些批准是针对复发/难治的情况。最近，抗CD38 mAb daratumumab（Darzalex，达雷木单抗）已作为前期治疗使用，并作为三联和四联诱导方案的一部分。

在对NDMM患者采用3种药物方案的成功基础上，3项随机研究的结果表明，在VMP（ALCYONE[NCT02195479]）、硼替佐米、沙利度胺和泼尼松（VTP；Cassiopeia[NCT02541383]）或VRd（GRIFFIN[NCT02874742]14）的前期治疗中加入达雷木单抗均产生了获益。

Alcyone

D-VMP的批准基于3期ALCYONE研究的结果，该研究表明，在不符合ASCT条件的NDMM患者中，PFS和OS都出现了改善。 在40个月的中位随访中，D-VMP的中位PFS为36个月，VMP为19个月（HR，0.42；95%CI，0.34-0.51；P<0.0001）。36个月时，OS率分别为78.0%（95%CI，73.2%-82.0%）和67.9%（95%CI，62.6%-72.6%）。

研究中与达雷木单抗有关的主要AE是骨髓抑制。在含有达雷木单抗的治疗组中，3级或4级感染率略高，分别为22%和15%。

Griffin

对于符合移植条件的NDMM患者，CASSIOPEIA（D-VTD）和GRIFFIN（D-VRD）研究的结果显示，缓解的深度有所改善。

在随机的2期GRIFFIN研究中，207名NDMM患者随机分组，接受D-VRd或VRd治疗，然后接受ASCT。两组患者继续接受来那度胺加达雷木单抗或来那度胺单抗的维持治疗。研究的主要终点是严格的完全缓解（sCR）。

结果显示，加入达雷木单抗并不影响进行ASCT的进程，但更多的人需要更多的药剂来促进外周血干细胞。在22个月的中位随访中，99.0% vs 91.8%的患者产生缓解，更多患者在加入达雷木单抗后取得sCR（分别为42.4% vs 32.0%）和10^-5的MRD阴性（51% vs 20%）。虽然只有不到20%的患者是高危人群，但该亚组的sCR似乎并无差异。

显然，疗效和毒性的平衡有利于在多发性骨髓瘤患者的前期治疗中加入达雷木单抗。目前进行的研究正在评估那些符合移植条件的NDMM患者的长期受益情况。

不符合移植条件的患者

对于不符合移植条件的患者，3期MAIA研究（NCT02252172）的研究者对737名NDMM患者进行了比较，数据显示，在56个月的中位随访中，D-Rd的5年OS率为66%，Rd为53%。

虽然我们缺乏在不符合移植条件的患者中比较D-RD和VRd的数据，但MAIA（D-RD）和SWOG S0777（VRd；NCT00644228）的数据显示，与各自的2药对照组相比，3药诱导方案有生存优势。

CEPHEUS（NCT03652064）和PERSEUS（NCT03710603）的3期研究正在研究D-VRd在这一人群中的作用。

未来的发展方向

目前，一些试验正在研究基于mAb的组合方案对NDMM的作用。例如，2项单臂2期试验，即MASTER（NCT03224507）和MANHATTAN，分别研究了D-KRd与或不与ASCT的组合。

在正在进行的2期ADVANCE试验（NCT04268498）中，研究人员正在对NDMM患者进行D-KRd与KRd的比较。

总之，新型抗骨髓瘤方案已经取得了重大进展，包括使用mAbs结合或不结合ASCT巩固治疗。目前正在进行多项研究，以解决其他重要问题，包括如何最好地治疗高风险患者；在诱导时加入新型抗体（如抗BCMA抗体-药物结合物belantamab mafodotin-blmf[Blenrep]）是否有益处；以及在巩固阶段早期纳入嵌合抗原受体T细胞是否有作用。在过去十年中，多发性骨髓瘤的5年生存率上升了近10%，现在达到了56%，这主要是由于新型药物及其组合的作用。 在未来十年里，我们可能会看到这个数字随着生存率的提高而继续上升。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/triplet-and-quadruplet-regimens-set-a-new-course-for-myeloma