最全| 多发性骨髓瘤：达雷妥尤单抗治疗方案的临床数据解读

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医学编辑胡其雁

2022-01-19 17:36

已帮助: 329人

达雷妥尤单抗（通用名：Daratumumab，商品名：Darzalex）是一种抗CD38的单克隆抗体，具有广谱杀伤活性。2015年11月，达雷妥尤单抗获得美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤患者；2020年5月，其皮下剂型获得FDA批准用于治疗原发性轻链型淀粉样变患者。2019年7月，在国内首次获批，用于治疗多发性骨髓瘤患者。2021年12月，中国首个CD38单抗达雷妥尤单抗注射液正式被纳入医保，将让更多的多发性骨髓瘤患者享受到免疫治疗带来的福音。达雷妥尤单抗从三/四线用药，到二线用药，再到现在的一线用药，患者都能从中获益。

不适合ASCT（自体干细胞移植）患者的治疗策略

1.ALCYONE&OCTANS研究汇集分析：D-VMP可以提高患者的缓解率和缓解深度。

ALCYONE是一项全球多中心3期随机研究，目的是评估D-VMP vs.VMP在不适合移植的NDMM（新诊断的多发性骨髓瘤患者）中的有效性和安全性；多中心、随机3期OCTANS研究旨在评估上述方案在亚洲人群众的有效性和安全性。2021ASH会议对这两项研究做了汇集分析。

ALCYONE&OCTANS研究汇集分析显示，D-VMP 可以延长ITT（意向治疗）及各亚组人群的无进展生存期（PFS）。OCTANS研究中位随访12.3个月，ALCYONE研究中位随访16.5个月。中位PFS：D-VMP组未达到 vs. VMP组18.1个月。各亚组分析均显示统一的D-VMP方案治疗优势。

2.MAIA研究：D-Rd（雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）方案治疗不合适移植的NDMM患者

主要入选标准：不适合移植的NDMM患者；ECOG 0-2；肌酐清除率≥30mL/min。所有患者随机分到D-Rd组和Rd组，试验的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为≥CR率（完全缓解）、≥VGPR率（非常好的部分缓解）、MRD（最小残留疾病）阴性率、ORR（客观缓解率）、OS（总生存期）和安全性。

该研究结果显示，D-Rd方案可以显著延长不适合移植的NDMM患者的无进展生存期（PFS），减少46%的疾病进展或死亡风险。中位PFS分别为D-Rd组未达到，Rd组为34.4个月。D-Rd组客观缓解率（ORR）高于Rd组，且深度缓解的比例更高。D-Rd方案可提高MRD（最小残留疾病）阴性率。

5年OS数据结果显示，D-Rd方案生存获益更显著。D-Rd组5年PFS为52.5%，在不适合移植的NDMM患者中是空前的，Rd组仅为28.7%。经过近5年的中位随访，估计的D-Rd组5年OS为66.3%，Rd组为53.1%，显著改善了该患者群体的中位OS。D-Rd方案的数据为不适合移植的NDMM老年患者（中位年龄：73岁）提供了新的PFS和OS基准。

MAIA研究的前期数据表明，D-Rd方案可改善不适合移植的老年多发性骨髓瘤患者的缓解率和深度缓解，随访36.4个月后，降低了患者的疾病进展或死亡风险达44%。MAIA研究数据更新：D-Rd方案可快速改善老年患者的生存质量。无论患者年龄、基线时ECOG评分和治疗反应深度如何，使用D-Rd较Rd方案治疗能更快且持续改善患者的生活质量（包括疲劳、疼痛、呼吸困难和精神状态）。研究结果支持D-Rd方案用于老年患者的一线治疗。

与SWOG S077研究中的VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案相比，在≥65岁亚组中，MAIA研究中的D-Rd方案的OS和PFS结果更优。

一线使用达雷妥尤单抗治疗TIE NDMM比后线使用OS更佳。D-Rd一线治疗与VRd或Rd治疗后使用DARA（达雷妥尤单抗）方案作为二线治疗相比，中位OS分别改善2.5年或3.5年。以D-Rd作为初始治疗的患者中，5年和10年时的生存率高于VRd或Rd初始治疗组。

3.ENDURANCE研究更新：1号染色体异常NDMM患者预后的影响

ENDURANCE研究证实，与VRd相比，KRd（卡非佐米+雷那度胺+地塞米松）并未改善NDMM患者的PFS，且KRd组心肺肾毒性的发生率显著升高。1q+和del 1p是NDMM患者预后不佳的高危风险因素。

4.TOURMALINE-MM2研究更新：深度缓解预示更好的生存获益

未达到该研究的主要终点，的IRd（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）三药方案较Rd双药方案的中位PFS增加了13.5个月。

适合ASCT（自体干细胞移植）患者的治疗策略

1.CASSIOPEIA研究：达雷妥尤单抗+VTd vs. VTd（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）治疗适合移植的NDMM

该研究结果显示，D-VTd方案会产生更高的MRD阴性率，以及更长的PFS。无论诱导治疗还是巩固治疗后，D-VTd组患者MRD阴性率均显著高于VTd组。D-VTd组1年和2年持续MRD阴性率优于VTd组；持续MRD阴性患者PFS优于非持续MRD阴性患者。

2.GRIFFIN研究更新：

D-RVd组巩固/维持治疗后≥CR率增加21%，MRD阴性率增加35.5%。亚组分析显示，D-RVd组的sCR率及MRD阴性率优于RVd组。

D-RVd能为患者带来更高的MRD阴性率。D-R或R（来那度胺）维持治疗24个月后，D-RVd组的sCR率优于RVd组。在ITT（意向治疗）人群中，D-RVd组的MRD阴性率也高于RVd组。随访38.6个月时，两组均为达到中位PFS，但有D-RVd优于RVd的趋势。

3.Master研究：KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）联合达雷妥尤单抗四药方案MRD阴性率提高

在每个阶段治疗后进行MRD评估，即使在伴有细胞遗传学高危人群中，D-KRd同样有较高的MRD阴性率，PFS和总生存期。

维持治疗策略

1.Network Meta分析：来那度胺维持治疗显著延长NDMM的PFS

本Network Meta分析纳入了CALGB、GIMENMA、IFM、Myeloma XI、TOURMALINE-MM3、MM015、TOURMALINE-MM4、HOVON共8项维持研究的数据，旨在评估哪种口服药（来那度胺、伊沙佐米）用于NDMM维持治疗有更好的疗效及安全性。

相较于伊沙佐米，来那度胺维持治疗对适合或不适合移植的NDMM患者的PFS均有显著改善。相较于对照组，伊沙佐米和来那度胺维持治疗对OS的改善均没有统计学差异。

2.2期Griffin研究维持治疗12个月数据更新 DR sv. R

相较于RVd，D-RVd改善了患者的MRD阴性率，以及MRD阴性状态持续时间。

3.AUGRIA研究设计：达雷妥尤单抗+R vs. R 维持治疗ASCT后MRD+患者

这是一项在美国进行的开放标签、活性对照、多中心、3期研究，研究正在进行中，将在ASCT后MRD阴性的NDMM患者中评估DARA SC+R vs. R单药维持治疗后MRD阴性率。MRD阴性率是维持治疗新的主要终点。目前，仅公布了该研究正在进行当中，尚未有结果公布。

新型诱导治疗策略

1.SWOG-1211研究：在RVd诱导和维持中联合elotuzumab未改善高危患者的预后

这是一项随机2期试验，受试者被随机分至两组，接受来那度胺+硼替佐米+地塞米松（RVd）联合或不联合elotuzumab（埃罗妥珠单抗）进行诱导治疗8个疗程后继以减剂量的相同方案维持治疗，直到疾病进展。主要终点是无进展生存期。

该研究结果显示，在RVd诱导和维持中加入埃罗妥珠单抗并没有改善患者的预后。

2.NDMM 2期临床试验：Selinexor +Rd

为探索Selinexor（塞利尼索）+Rd 方案用于NDMM治疗的最大耐受剂量、RP2D、疗效和安全性，NDMM患者（n=8）接受口服塞利尼索60mg （1、8、15、22天）+来那度胺（1-22天）+地塞米松40mg（每周一次），28天为一个疗程。研究结果显示，未观察到限制性毒性；7例可评估患者疗效如下：SRd组的ORR为100%，CR为14.3%，VGPR为57.1%，PR为28.6%；Rd组分别为71.5%、8.4%、23.4%和39.7%。中位随访10.2个月，中位PFS未达到。

3.DREAMM-9: Belantamab Mafodotin-VRd 治疗TIE NDMM 1期临床试验

这是一项针对患者的belamaf +VRd 正在进行的1期、开放标签、随机、剂量和时间评估研究。本次分析共纳入队列1中所有12例患者，达到≥VGPR率为100%。早期深度反应：2例患者4周达到VGPR。数据截止时，5例患者仍处于CR，3例患者处于sCR。

4.1线：bb2121治疗高危新诊断多发性骨髓瘤的KarMMa-4研究探索

这是一项多中心、开放标签、1期、单臂研究，目前正在评估bb2121在高危NDMM患者中的应用。

与标准疗法相比，CAR-T治疗具有高风险（R-ISS III期）NDMM的患者可能会改善疗效；针对NDMM患者的研究启示：未来CAR-T疗法可能是NDMM患者的新选择，可进一步探索CAR-T与ASCT联合是否能使更多新诊断患者获益。

对于新诊断多发性骨髓瘤患者来说，需要进行整体治疗，获得深度缓解之后，患者的总生存期也会延长。但是对于患者的治疗，并不能一概而论，还是需要对患者的个人情况进行评估，选择适合个人的个体化治疗策略，最终达到延长患者生命的目标。

注：文章信息来源于网络，仅供医护人员内部讨论，不作为用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。