全球新药进展早知道

1.Ardelyx重新提交慢性肾病新药上市申请

4月19日，Ardelyx宣布已重新向FDA提交磷酸盐抑制剂Tenapanor（Xphozah）的新药上市申请（NDA），用于治疗接受透析的对磷酸盐结合剂治疗反应不足或不耐受的成年慢性肾病（CKD）患者的高磷血症。Xphozah的上市之路相当不顺，一波三折，Ardelyx为此付出了大量心血。预计FDA将在5月中旬作出NDA受理决定，并预计Xphozah将在今年下半年获批上市。高磷血症（HP）是一种导致血液中血清磷水平异常升高的严重疾病。肾脏是负责调节磷水平的器官，当肾功能明显受损时，磷无法从体内充分排出。因此，接受透析的CKD患者普遍患有高磷血症。全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议将磷酸盐水平降低至正常范围（2.5-4.5mg/dL）。Xphozah是Ardelyx开发的一种钠氢交换器3（NHE3）抑制剂，NH3是一种表达于小肠和结肠顶端表面的逆向转运蛋白。Xphozah具有独特的阻断作用机制，通过抑制NHE3收紧细胞之间的连接，从而导致通过细胞旁路（磷酸盐吸收的主要途径）吸收的磷酸盐减少。

2.NASH新药获FDA突破性疗法认定，本季度将申报上市

4月18日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA授予resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的突破性疗法认定。NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重形式，其特征在于脂肪在肝脏中过度堆积，对肝细胞产生应激和损伤，引起炎症和纤维化，进而发展为肝硬化、肝功能衰竭、癌症甚至死亡。对整个医药行业来说，NASH一直是个难题，其需求远未得到满足，目前尚无治愈或特异性的治疗方法。据估计，到2026年，NASH市场将达到183亿美元。Resmetirom是一款甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。THR-β在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力。

3.脂溢性皮炎外用新药有望年底在美上市

4月18日，Arcutis Biotherapeutics宣布FDA已受理0.3%罗氟司特泡沫制剂用于治疗9岁及以上脂溢性皮炎患者的新药申请（NDA），PDUFA日期为2023年12月16日。如果获得批准，罗氟司特泡沫制剂将成为二十多年来首个具有全新作用机制的脂溢性皮炎外用药物。脂溢性皮炎是一种常见的慢性或复发性炎症性皮肤病，临床表现为皮肤发红且其上覆盖着大块的、油腻的、剥落的黄灰色鳞屑并伴随持续性瘙痒。脂溢性皮炎最常发生在具有分泌油脂腺体（皮脂腺）的身体部位，包括头皮、面部（尤其是鼻子、眉毛、耳朵和眼睑）、上胸部和背部。据统计，美国脂溢性皮炎患者超过1000万例，但目前该疾病的治疗选择基本为糖皮质激素类药物。罗氟司特是一种磷酸二酯酶 4 (PDE4) 抑制剂，其片剂于2010年7月首次在欧盟获批上市，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）患者。PDE4是一种细胞内酶，可增加促炎介质的产生并减少抗炎介质的产生。研究表明，PDE4与多种炎症性疾病相关，如银屑病、特应性皮炎和COPD。Arcutis总裁兼首席执行官Frank Watanabe说：“本次NDA受理意义重大，标志着我们朝着将无类固醇局部疗法推向市场这一目标前进了一大步，有望解决脂溢性皮炎患者巨大未满足临床需求。我们期待未来几个月继续与FDA合作，并为上市做准备。”

4.HPV疫苗联用PD-L1单抗二线治疗晚期宫颈癌II期结果积极

4月18日，Nykode Therapeutics ASA公布了其在研肿瘤疫苗VB10.16联用罗氏PD-L1单抗阿替利珠单抗治疗晚期或复发性、不可切除的HPV16阳性宫颈癌II期VB-C-02试验的积极结果。VB10.16是由Nykode技术平台Vaccibody设计而来的一种治疗型DNA疫苗。该疫苗由三部分组成，第一部分负责编码人乳头瘤病毒16型(HPV16)的E6/E7抗原蛋白；第二部分为二聚体实体；第三部分负责编码一种能够特异性结合抗原呈递细胞(APC)蛋白。当患者肌肉注射VB10.16后，其能将HPV16 E6/7抗原蛋白靶向递送到抗原呈递细胞中（APC），诱导快速、强大和持久的特异性免疫反应以达到杀伤肿瘤细胞的目的。VB-C-02是一项多中心、单臂、开放标签的IIa期研究（NCT04405349），共招募了52名晚期或复发性、不可切除的HPV16阳性宫颈癌患者（48%为PD-L1阳性表达患者）。该研究的主要终点为客观缓解率（ORR）和不良反应事件（AE）的发生率/严重程度，次要终点为缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及VB10.16的免疫原性。

5.全球首款！诺奖得主研究带来全新抗癌免疫疗法

4月19日，由2022年诺贝尔化学奖得主，斯坦福大学的著名学者Carolyn Bertozzi教授联合创建的Palleon Pharmaceuticals公司公布了在研疗法E-602的1期临床试验结果。新闻稿指出，这是全球首款（first ever）糖免疫检查点抑制剂（glyco-immune checkpoint inhibitor）。初步临床试验结果验证了糖免疫检查点抑制剂的作用机制，E-602剂量依赖性降低外周免疫细胞的唾液聚糖修饰，并且激活循环免疫细胞活性。基于这些结果，该公司将展开E-602的2期临床试验。以PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂的问世是癌症领域的重大突破。然而，这些疗法通常只在部分患者中产生效果，获得缓解的患者中，至少25%会产生耐药性。因此，靶向其它免疫检查点蛋白，提高免疫疗法效果的需求刻不容缓。Bertozzi教授的团队发现，癌细胞可通过表面的唾液聚糖（sialoglycan）与免疫抑制性Siglec受体结合，逃避免疫细胞的攻击。她联合创建的Palleon Pharmaceuticals公司致力于针对唾液聚糖，开发创新疗法，治疗癌症和其它免疫相关疾病。该公司的主打疗法E-602是一款潜在“first-in-class”唾液酸酶融合蛋白，将唾液酸酶与人类抗体的Fc片段融合在一起，可以通过降解肿瘤和免疫细胞表面具有免疫抑制作用的唾液聚糖，恢复抗癌免疫力。

6.信达生物/劲方医药KRAS G12C抑制剂公布1期数据

4月19日，信达生物和劲方医药宣布，已在2023年美国癌症研究协会年会（AACR）以口头报告形式公布KRASG12C抑制剂IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究结果。IBI351（GFH925）是一种特异性共价不可逆的KRASG12C抑制剂，此次公布的1期研究中国牵头研究者为广东省人民医院吴一龙教授。IBI351（GFH925）是一款高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰KRASG12C蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了IBI351对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，IBI351抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。GFH925由劲方医药研发，已被中国国家药监局药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗品种。2021年9月，信达生物与劲方医药宣布达成全球独家授权协议，信达生物作为独家合作伙伴获得GFH925（信达研发代号：IBI351）在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

7.合源生物双靶点CAR-T细胞治疗产品获批临床

4月18日，合源生物宣布，该公司双靶点CAR-T细胞治疗产品HY004细胞注射液的两项新药临床试验申请已获中国国家药监局药品审评中心（CDE）默示许可，适应症分别为：治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）；治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）。据合源生物新闻稿介绍，HY004细胞注射液是一种靶向人CD22和CD19抗原的嵌合抗原受体修饰的T淋巴细胞注射液（CAR-T），是在体外利用慢病毒载体对患者自身T细胞进行基因修饰后而制备的细胞制剂，具有独特设计的LOOP CAR结构，可以直接识别靶细胞表面CD19和CD22分子，能够同时靶向双抗原，靶向杀伤效果更强，并通过减少肿瘤细胞的抗原逃逸而减少疾病复发和保持疗效持久。据悉，合源生物通过深入合作中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），加速了HY004细胞注射液的研发进程。在2022年12月的第六届美国血液学会（ASH）年会上，HY004细胞注射液以口头报告的形式展示了CD22/CD19双靶点CAR-T的结构优化数据、抗B细胞恶性肿瘤作用和早期研究者发起的临床研究（IIT）临床研究数据。数据表明，HY004细胞注射液比其他结构的CAR-T表现出更强的增殖和抗白血病作用。在IIT临床研究中，6例r/r B-ALL患者接受了CAR-T细胞回输，客观缓解率（ORR）率高达100%， 6例患者均获得了微小残留病灶（MRD）阴性的缓解，且3个月内未观察到严重细胞因子释放综合征（CRS）（≥3级）和任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。

8.亿腾景昂CDK7抑制剂获批临床

4月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，亿腾景昂申报的EOC237胶囊获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。根据亿腾景昂公开资料，EOC237是一款口服、高选择性CDK7抑制剂，也是该公司首个自主研发的项目。CDK7抑制剂作为细胞周期、转录和内分泌受体信号转导的调节因子，已成为一种极具前景的抗肿瘤药物，且相比早期CDK抑制剂具有更广的治疗窗。研究表明，CDK7选择性抑制剂对多种癌症类型具有活性，作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用，这些抑制剂已在临床前研究中显示出克服耐药性的潜力。研究表明，乳腺癌是CDK7抑制剂潜在的适应症之一，无论针对雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌还是三阴性乳腺癌（TNBC）均有较好的治疗潜力。此外，CDK7抑制剂在胰腺癌、上皮性卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、去势耐药前列腺癌等癌种，均有明确的临床前数据证实其有效性。而MYC扩增的癌细胞系对CDK7抑制剂高度敏感，包括肝癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌和TNBC等。对于那些对其它药物先天性耐药或获得性耐药的癌症患者，特别是那些目前尚无治疗方法的癌症，CDK7抑制剂有望成为一种新的治疗策略。

9.泽璟制药泛KRAS突变抑制剂获批临床

4月19日，CDE官网显示，泽璟制药甲苯磺酸ZG2001片获批临床，用于治疗携带KRAS突变的晚期实体瘤患者。这是国内首款进入临床阶段的SOS1抑制剂。ZG2001是泽璟制药开发的一种新型的口服泛KRAS突变抑制剂，属于1类新药，主要适应症是用于治疗KRAS突变的肿瘤。ZG2001可特异性地与SOS1的催化区域结合，阻止其与失活状态KRAS-GDP的相互作用并同时阻断SOS1驱动的反馈，减少KRAS-GTP激活状态的形成，从而抑制MAPK信号通路在KRAS突变依赖性癌症中的作用，发挥抗肿瘤作用。经公开信息查询，目前全球还未有相同作用机制药物上市。ZG2001可以高选择性地抑制SOS1，阻断多种KRAS突变体的活性，从而具有治疗多种KRAS突变实体瘤的可能性。ZG2001在体内外实验中均展现出良好的抗肿瘤作用，且与KRAS G12C、MEK等抑制剂类药物联合具有显著协同增效抗肿瘤作用。在肿瘤患者中，RAS基因的突变非常广泛，大约30%的肿瘤中含有RAS突变。RAS蛋白由K、H、N 三个亚型组成，RAS突变的肿瘤中主要以KRAS突变为主，约占85%。32%的肺腺癌（LUAD）、86%的胰腺导管腺癌（PDAC）和41%的结直肠癌（CRC）是由KRAS突变驱动。ZG2001有望成为一个全新的治疗KRAS突变肿瘤的靶向新药，并可与其它药物联合治疗增强抗肿瘤药效，从而改善患者的生活质量和延长寿命。

10.泽璟制药TLR8激动剂获批临床

4月18日，泽璟制药研发的注射用盐酸ZG0895用于治疗晚期实体瘤的临床试验申请，已获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）默示许可。ZG0895是一种新型的高活性、高选择性的Toll样受体8（TLR8）激动剂，拟开发用于治疗晚期实体瘤。ZG0895的临床前研究数据还入选了2023年美国癌症研究协会（AACR）年会。在体内外药理药效研究实验中，ZG0895已展现出较好的TLR8激动活性作用，既可以高选择性地激动TLR8，刺激TLR8相关细胞因子分泌，进而激活髓系免疫细胞，逆转调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，从而强烈抑制肿瘤生长；又可以诱导骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的凋亡，激活和增强对肿瘤的免疫反应。在多种体内模型中，ZG0895具有较好的抗肿瘤活性，可以导致肿瘤消退。皮下注射后ZG0895展现出独特的药代动力学特性，可以降低药物进入循环系统后可能带来的全身性免疫系统持续激活的风险，具备良好的安全性。同时，基于人体免疫防御的互补性，针对先天性免疫类药物和现有肿瘤免疫类药物联合应用有望产生更好的协同抗肿瘤效应，使无免疫应答的“冷”肿瘤转变为有免疫应答的“热”肿瘤。据泽璟制药早前新闻稿介绍，ZG0895有望成为一个全新的晚期实体瘤治疗新药，并可与肿瘤免疫治疗药物等其它药物联合增强抗肿瘤药效，从而改善患者的生活质量和延长寿命。另外，基于TLR8激动剂可激活机体的先天性免疫系统，这类产品也有望用于抗乙肝病毒感染等抗病毒治疗。