巴瑞替尼(Baricitinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

巴瑞替尼(Baricitinib)于2018年6月获得美国FDA批准上市，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂疗法反应不足的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。

巴瑞替尼(Baricitinib)的适应症

1、成人风湿性关节炎

巴瑞替尼用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）阻断剂应答不充分的成人中重度活动性风湿性关节炎；可单独使用，也可与甲氨蝶呤或其他非生物类DMARDs（例如羟氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶）联合使用。

2、斑秃

巴瑞替尼用于治疗患有严重斑秃的成人，其在治疗中的具体地位尚未在指南中明确。

巴瑞替尼(Baricitinib)的用法用量

1、治疗前筛查

在开始治疗前评估活动性或潜伏性结核感染；对于风湿性关节炎或斑秃患者，如需要，在使用前应开始抗分枝杆菌治疗。

在开始治疗前评估血栓形成和胃肠道穿孔的风险。

在开始治疗前评估主要心血管不良事件的风险，特别是对于当前或既往吸烟者以及有其他心血管危险因素的患者。

在开始治疗前测量绝对淋巴细胞计数、绝对中性粒细胞计数和血红蛋白。对于风湿性关节炎或斑秃患者，若绝对淋巴细胞计数低于500/mm³、绝对中性粒细胞计数低于1000/mm³或血红蛋白浓度低于8g/dL，请勿开始治疗。

在开始治疗前筛查病毒性肝炎感染。

在基线时评估肾功能和肝功能检查。

在开始治疗前，权衡治疗获益与全因死亡风险。

对于风湿性关节炎或斑秃患者，根据当前指南更新免疫接种。

在开始巴瑞替尼治疗前，权衡治疗获益与发生恶性肿瘤的风险，特别是在已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟者中。

2、患者监测

监测乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心抗体阳性、但乙型肝炎表面抗原阴性的患者是否表达乙型肝炎病毒DNA。如果检测到HBVDNA，请咨询肝病专家。

在治疗前、治疗期间和治疗后，密切监测感染的症状或体征，包括在治疗前潜伏性结核检测结果为阴性的患者可能出现结核病。

在治疗期间评估主要心血管不良事件的风险。

在治疗期间定期监测绝对中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血红蛋白浓度。

对于皮肤癌风险增加的患者，在治疗期间定期进行皮肤科检查。

对于风湿性关节炎或斑秃患者，在开始治疗后约12周测量血脂水平。

监测新发腹部症状的出现。

监测肾功能和肝功能的变化。

监测血栓形成。

在继续使用该药治疗前，权衡治疗获益与全因死亡风险。

在继续巴瑞替尼治疗前，权衡治疗获益与发生恶性肿瘤的风险，特别是在已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟者中。

3、给药方法

口服给药。

4、剂量

风湿性关节炎

每日一次2mg。

斑秃

每日一次2mg，如果应答不充分，可将剂量增加至每日一次4mg。对于几乎完全或完全脱发，伴有或不伴有显著睫毛或眉毛脱落的患者，可考虑使用每日一次4mg治疗。一旦患者对4mg治疗产生充分应答，应将剂量减少至每日一次2mg。

5、因毒性中断治疗

感染

如果发生严重感染，应中断治疗直至感染得到控制。

血液学毒性

对于出现绝对淋巴细胞计数、绝对中性粒细胞计数或血红蛋白异常的风湿性关节炎或斑秃患者，调整巴瑞替尼的剂量。

6、针对药物相互作用的剂量调整

对于同时接受强效有机阴离子转运蛋白3抑制剂（例如丙磺舒）治疗的患者，将巴瑞替尼的剂量从每日一次4mg减少至每日一次2mg，或从每日一次2mg减少至每日一次1mg。如果推荐的巴瑞替尼剂量为每日一次1mg，应考虑停用丙磺舒。

7、特殊人群

肝功能损害

轻度或中度肝功能损害无需调整剂量。尚未评估在重度肝功能损害患者中的使用，也不推荐使用。

肾功能损害

中度肾功能损害（eGFR30–<60mL/min/1.73m²）患者的推荐剂量为每日一次1mg。

不推荐用于重度肾功能损害（eGFR<30mL/min/1.73m²）的患者。

老年患者

不需要根据年龄调整剂量，由于可能存在与年龄相关的肾功能下降，应谨慎选择剂量。

其他特殊人群

不需要根据体重、种族或性别调整剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

巴瑞替尼(Baricitinib)的禁忌症

尚未明确。

巴瑞替尼(Baricitinib)的注意事项

1、感染性并发症

已有严重（有时致命）感染（包括肺炎、尿路感染、结核病、多皮节带状疱疹、食管念珠菌病、肺孢子菌病、急性组织胞浆菌病、隐球菌病、巨细胞病毒感染和BK病毒感染）的报告，特别是在同时接受免疫抑制剂（例如甲氨蝶呤、皮质类固醇）治疗的患者中。感染可能呈播散性。

请勿对有严重活动性感染（包括局部感染）的患者开始巴瑞替尼治疗。对于有慢性、复发性、严重或机会性感染病史的患者；患有可能使其易感的基础疾病的患者；以及接触过结核病或曾在结核病或真菌病流行地区居住或旅行的患者，在开始治疗前应考虑药物的潜在风险和获益。

在巴瑞替尼治疗期间和治疗后，密切监测患者是否出现感染的症状或体征。如果在治疗期间发生新感染，应进行全面的诊断评估（适用于免疫功能受损患者），开始适当的抗感染治疗，并密切监测患者。如果感染对抗感染治疗无应答，或者出现严重感染、机会性感染或败血症，应中断巴瑞替尼治疗，直至感染得到控制。

在治疗前和治疗期间定期评估所有患者是否存在活动性或潜伏性结核病。请勿在活动性结核病患者中使用。当有指征时，在巴瑞替尼治疗前，开始适当的抗分枝杆菌方案以治疗潜伏性结核感染。对于有潜伏性或活动性结核病史但无法确认已完成足够疗程抗分枝杆菌治疗的个体，以及潜伏性结核检测阴性但有结核病危险因素的个体，应考虑在开始巴瑞替尼治疗前开始抗分枝杆菌治疗。在决定是否开始抗分枝杆菌治疗时，建议咨询结核病专家。

2、恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病

观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤，在开始巴瑞替尼治疗前或考虑是否继续使用巴瑞替尼时，应权衡获益和风险，特别是在已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟者中。

建议为皮肤癌风险增加的患者定期进行皮肤科检查。

3、主要心血管不良事件

在接受巴瑞替尼的患者中已报告发生主要心血管不良事件（即心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中）。当前或既往吸烟者风险更高。

在开始巴瑞替尼治疗前或考虑是否继续使用巴瑞替尼时，应权衡获益和风险，特别是在当前或既往吸烟者以及有其他心血管危险因素的患者中。

告知患者严重心血管事件的症状。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用巴瑞替尼。

4、血栓栓塞事件

已报告发生严重（有时致命）的血栓栓塞事件（例如深静脉血栓形成、肺栓塞、四肢动脉血栓）。血小板计数升高与血栓栓塞事件之间的关系尚未确定。

与接受TNF阻断剂的患者相比，接受另一种JAK抑制剂治疗的、年龄≥50岁且至少有一项心血管危险因素的风湿性关节炎患者发生血栓栓塞事件（例如深静脉血栓形成、肺栓塞）的风险增加。

避免用于血栓形成风险增加的患者。对于出现提示深静脉血栓形成、肺栓塞或动脉血栓形成的体征或症状的所有患者，立即停用巴瑞替尼并进行评估，并酌情开始治疗。

5、超敏反应

在临床试验中接受巴瑞替尼的患者中已报告发生超敏反应（即血管性水肿、荨麻疹、皮疹），有时是严重的。

如果发生严重超敏反应，在评估其他潜在原因的同时停用巴瑞替尼。

6、胃肠道穿孔

已报告胃肠道穿孔；巴瑞替尼抑制JAK的作用尚不清楚。

在胃肠道穿孔风险增加的患者（例如有憩室炎病史的患者）中慎用。对于出现新发腹部症状的患者，应立即进行评估以尽早识别胃肠道穿孔。

7、血液学影响

可能出现淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和贫血。可能需要中断巴瑞替尼治疗。

淋巴细胞计数低于正常下限与感染发生率增加相关。

观察到剂量相关的血小板计数增加；血小板计数升高与血栓栓塞事件之间的关系尚未确定。

对于风湿性关节炎或斑秃患者，若淋巴细胞计数<500/mm³、绝对中性粒细胞计数<1000/mm³或血红蛋白浓度<8g/dL，请勿开始巴瑞替尼治疗。

对于COVID-19患者，关于在绝对淋巴细胞计数<200/mm³、绝对中性粒细胞计数<1000/mm³或血红蛋白<8g/dL情况下使用的信息有限；如果绝对淋巴细胞计数<200/mm³或绝对中性粒细胞计数<500/mm³，应避免开始治疗或中断这些患者的治疗。

在基线和治疗期间定期监测淋巴细胞计数、绝对中性粒细胞计数和血红蛋白浓度。

8、肝脏影响

已报告肝酶浓度升高。

在基线和治疗期间定期监测肝功能检查。如果出现升高，应立即评估患者是否存在药物性肝毒性。如果怀疑药物性肝损伤，应中断巴瑞替尼治疗，直至排除该诊断。

9、代谢影响

已报告总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯浓度出现剂量相关的升高。LDL-胆固醇与HDL-胆固醇的比值未受到显著影响。在治疗12周时观察到升高，之后保持稳定。

对于风湿性关节炎或斑秃患者，在开始治疗后约12周测量血脂水平。根据现行护理标准处理血脂异常。

巴瑞替尼(Baricitinib)的特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物生殖研究的结果，可能在妊娠期间对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

可泌入大鼠乳汁中；尚不清楚巴瑞替尼是否泌入人乳、影响母乳喂养婴儿或影响乳汁分泌。停止哺乳或停止用药。在巴瑞替尼治疗期间以及末次剂量后4天内不要进行母乳喂养。

3、具有生育能力的女性和男性

在妊娠期间给药可能对胎儿造成伤害。应建议具有生育能力的女性考虑妊娠计划和预防措施。

4、儿科使用

尚未确定治疗风湿性关节炎或斑秃的安全性和有效性。

5、老年使用

与较年轻成人相比，未观察到安全性和有效性的总体差异，但不能排除敏感性增加。由于与年龄相关的肾功能下降，应谨慎选择剂量，考虑监测肾功能。

6、肝功能损害

中度肝功能损害不会显著影响全身暴露量。轻度或中度肝功能损害无需调整剂量。

尚未在重度肝功能损害患者中进行研究；不推荐用于风湿性关节炎或斑秃患者。

7、肾功能损害

轻度肾功能损害患者无需调整剂量。

对于患有中度肾功能损害（eGFR30至低于60mL/min/1.73m²）的风湿性关节炎或斑秃患者，推荐剂量减半。不推荐将这些用途用于重度肾功能损害（eGFR低于30mL/min/1.73m²）的患者。

巴瑞替尼(Baricitinib)的不良反应

在≥1%的风湿性关节炎患者中发生的不良反应：上呼吸道感染、恶心、单纯疱疹、带状疱疹。

在≥1%的斑秃患者中发生的不良反应：上呼吸道感染、头痛、痤疮、高脂血症、血肌酸磷酸激酶升高、尿路感染、肝酶升高、毛囊炎、疲劳、下呼吸道感染、恶心、生殖器念珠菌感染、贫血、中性粒细胞减少、腹痛、带状疱疹和体重增加。

巴瑞替尼(Baricitinib)的药物相互作用

1、影响有机阴离子转运的药物

强效OAT3抑制剂：巴瑞替尼暴露量显著增加。对于同时接受强效OAT3抑制剂（例如丙磺舒）治疗的患者，应减少巴瑞替尼的剂量。对于同时接受强效OAT3抑制剂（例如丙磺舒）治疗的患者，巴瑞替尼的剂量应从每日一次4mg减少至每日一次2mg，或从每日一次2mg减少至每日一次1mg。如果推荐的巴瑞替尼剂量为每日一次1mg，应考虑停用丙磺舒。

较弱效力的OAT3抑制剂（即效力弱于丙磺舒）：预期不会发生具有临床重要性的药代动力学相互作用。无需调整剂量。

2、免疫抑制剂

可能增加严重感染的风险，不推荐与强效免疫抑制剂同时使用。

巴瑞替尼(Baricitinib)的作用机制

巴瑞替尼(Baricitinib)可抑制JAK1和JAK2，相对于JAK3而言，对酪氨酸激酶2的抑制作用较弱。JAK介导对造血和免疫功能重要的细胞因子和生长因子的信号传导。

细胞因子与细胞表面受体结合会激活JAK的配对（例如JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2），这导致信号转导及转录激活因子蛋白磷酸化并随后定位到细胞核，从而调节基因表达。巴瑞替尼阻止STAT的磷酸化和激活。

以相当的效力抑制由JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2或JAK2/TYK2组合介导的细胞因子诱导的STAT磷酸化；特定JAK抑制与治疗效果的相关性尚不清楚。

在健康个体的全血中，巴瑞替尼引起IL-6诱导的STAT3磷酸化的剂量依赖性抑制。最大抑制在给药后约1小时观察到；活性在24小时内恢复到接近基线水平。

开始巴瑞替尼治疗后12周内，平均血清IgG、IgM和IgA浓度下降（但通常保持在正常参考范围内），并在整个治疗过程中保持稳定。在风湿性关节炎患者中，早在治疗开始后1周就观察到C反应蛋白浓度下降，并在整个治疗过程中维持该水平。

巴瑞替尼(Baricitinib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

口服给药后约1小时达到血浆峰浓度。

每日一次给药后2-3天内达到稳态浓度，蓄积极小。

绝对口服生物利用度约为80%。

食物影响

高脂餐食使达峰时间延迟0.5小时，并使AUC和峰浓度分别降低11%和18%；认为无临床重要性。

2、分布

分布范围

可泌入大鼠乳汁中；尚不清楚是否泌入人乳。

血浆蛋白结合率

约50%与血浆蛋白结合，45%与血清蛋白结合。

3、代谢

代谢极少，由CYP3A4介导。

4、消除

主要通过肾滤过和主动分泌消除。

以原形药物从尿中（69%）和粪便中（15%）排泄，约6%的剂量以代谢物形式消除。

半衰期

在风湿性关节炎和斑秃患者中约为12-16小时。在接受气管插管并通过鼻胃管或口胃管给予巴瑞替尼的住院成人COVID-19患者中约为10.8小时。

巴瑞替尼(Baricitinib)特殊人群药代动力学

轻度、中度或重度肾功能损害分别使AUC增加1.41倍、2.22倍或4.05倍；在接受血液透析的终末期肾病患者中，AUC增加2.41倍。

中度肝功能损害不会显著增加AUC。

年龄、性别、体重和种族不影响药代动力学。

巴瑞替尼(Baricitinib)储存

储存在20°C–25°C（允许在15–30°C之间波动），分散在水中的片剂可稳定保存长达4小时。