FDA批准巴瑞替尼(Baricitinib)用于治疗特定住院成年患者的COVID-19

2022年5月11日，礼来公司和因赛特公司今日宣布，美国食品药品监督管理局已批准巴瑞替尼(Baricitinib)用于治疗需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合的住院成年COVID-19患者。推荐剂量为每日一次口服4mg，持续14天或直至出院，以先发生者为准。

内布拉斯加大学医学中心医学教授、美国国立卫生研究院下属国家过敏和传染病研究所资助的适应性COVID-19治疗试验2的主要研究者AndreKalil医学博士、公共卫生硕士表示："大流行已超过两年，COVID-19仍然使许多人住院，并给我们的医疗系统带来负担。我很感激巴瑞替尼(Baricitinib)能够作为一种治疗选择，提供给那些需要不同程度呼吸支持（从补充氧气到机械通气或体外膜肺氧合）的患者。基于严格、安慰剂对照、双盲、随机试验的结果，FDA完全批准巴瑞替尼(Baricitinib)用于治疗这些患者，这令我感到鼓舞。虽然目前已有一些治疗方法，但对于改善因COVID-19住院患者的预后，仍然迫切需要更多的选择。"

FDA的批准得到了先前公布的两项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究（ACTT-2和COV-BARRIER，包括COV-BARRIEROS7附录研究）结果的支持。在这些研究中未发现可能与使用巴瑞替尼(Baricitinib)相关的新的安全性信号。

礼来公司高级副总裁、礼来免疫学和礼来美国总裁兼首席客户官PatrikJonsson表示："全球约有15个国家的近100万COVID-19患者接受了巴瑞替尼(Baricitinib)（巴瑞替尼）的治疗。今天的完全批准既反映了我们对巴瑞替尼(Baricitinib)在治疗这些住院患者中作用的信心，也反映了礼来在持续抗击COVID-19的斗争中为支持医疗界和患者所做的不懈努力。"

自2020年11月以来，巴瑞替尼已在美国通过紧急使用授权获得使用。紧急使用授权将继续适用于需要不同程度氧气支持的住院儿科患者（2岁至18岁以下）。紧急使用授权不是批准，而是在情况证明授权合理期间暂时性的。有关授权使用的更多信息，请参阅FDA授权信、医疗服务提供者情况说明书以及患者、父母和看护者情况说明书。

礼来已向全球多个监管机构提交了监管批准或授权申请，并预计后续会有进一步的监管决定。

美国FDA批准的巴瑞替尼(Baricitinib)标签带有关于严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要不良心血管事件和血栓风险的黑框警告。接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者发生导致住院或死亡的严重细菌、真菌、病毒和机会性感染（包括结核病）的风险增加。与肿瘤坏死因子阻滞剂相比，使用另一种JAK抑制剂观察到了更高的全因死亡率和主要不良心血管事件发生率。使用巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者已发生恶性肿瘤和血栓，并且与肿瘤坏死因子阻滞剂相比，使用另一种JAK抑制剂观察到每种事件的发生率更高。在开始或继续巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，应权衡治疗的风险和获益。请参阅下方更多重要安全信息。

关于ACTT-2（COVIDI）研究

ACTT-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，针对确诊SARS-CoV-2感染的特定住院成年患者，比较了巴瑞替尼(Baricitinib)联合瑞德西韦治疗（联合治疗组；n=515）与安慰剂联合瑞德西韦治疗（安慰剂组；n=518）。联合治疗组的患者接受巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次4mg（口服）持续14天或直至出院（以先发生者为准），并在第1天接受瑞德西韦200mg，随后每日一次100mg（静脉输注），总治疗持续时间为10天或直至出院（以先发生者为准）。

在意向治疗人群中，主要终点是随机分组后29天内的恢复时间。恢复被定义为出院且活动不受限制、出院但活动受限和/或需要家庭吸氧、或住院但不需要补充氧气且不再需要医疗护理。关键次要终点是第15天的临床状态，通过8分顺序量表进行评估。

关于COV-BARRIER（COVIDII）研究

COV-BARRIER是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，针对确诊SARS-CoV-2感染的特定住院成年患者，比较了巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次4mg治疗（n=764）与安慰剂治疗（n=761）。巴瑞替尼(Baricitinib)给药持续14天或直至出院，以先发生者为准。患者可以继续接受根据当地指南定义的背景标准治疗。

基线时需要侵入性机械通气或体外膜肺氧合的患者被纳入COV-BARRIER的一项探索性附录研究。这些患者未被纳入主要的COV-BARRIER研究人群，并进行了单独分析。

主要终点是在研究最初28天内死亡或进展为无创通气/高流量氧气或侵入性机械通气的患者比例。基线时需要无创通气/高流量氧气的患者需要在8分顺序量表上恶化至少1分才算作进展。关键次要终点是第28天的全因死亡率。

关于COV-BARRIEROS7附录研究

COV-BARRIEROS7附录研究是COV-BARRIER的一项探索性、随机、双盲、安慰剂对照的子研究，针对基线时需要侵入性机械通气或体外膜肺氧合的、确诊SARS-CoV-2感染的特定住院成年患者。该子研究比较了巴瑞替尼(Baricitinib)每日一次4mg联合标准治疗（n=51）与安慰剂联合标准治疗（n=50）。所有患者均接受符合当地COVID-19管理临床实践的标准治疗。巴瑞替尼(Baricitinib)给药持续14天或直至出院，以先发生者为准。该子研究中的所有终点均被视为探索性终点，包括预先指定的第28天全因死亡率。

巴瑞替尼(Baricitinib)片剂的适应症

巴瑞替尼(Baricitinib)适用于治疗需要补充氧气、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合的住院成年COVID-19患者。

重要安全信息

严重感染

使用巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者有发生可能导致住院或死亡的严重感染的风险。大多数发生这些感染的类风湿关节炎患者同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如果出现严重感染，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗直至感染得到控制。报告的感染包括：

活动性结核病，可能表现为肺部或肺外疾病。不应将巴瑞替尼(Baricitinib)用于活动性结核病患者。在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)之前及治疗期间，对患者（COVID-19患者除外）进行潜伏性结核病检测。如果检测呈阳性，在使用巴瑞替尼(Baricitinib)之前应开始针对潜伏性感染的治疗。

侵袭性真菌感染，包括念珠菌病和肺孢子菌病。侵袭性真菌感染患者可能表现为播散性疾病而非局部性疾病。

由机会性病原体引起的细菌、病毒和其他感染。

在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，对于有慢性或复发性感染的患者，应仔细考虑治疗的风险和获益。在巴瑞替尼(Baricitinib)治疗期间和治疗后，密切监测患者是否出现感染体征和症状，包括在治疗前潜伏性结核病感染检测阴性的患者可能出现结核病。

使用巴瑞替尼(Baricitinib)报告的最常见严重感染包括肺炎、带状疱疹和尿路感染。在使用巴瑞替尼(Baricitinib)报告的机会性感染中，包括结核病、多皮区带状疱疹、食管念珠菌病、肺孢子菌病、急性组织胞浆菌病、隐球菌病、巨细胞病毒和BK病毒。一些患者表现为播散性疾病而非局部性疾病，并且通常同时服用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。

避免在有活动性严重感染（包括局部感染）的患者中使用巴瑞替尼(Baricitinib)。在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，对于以下患者应考虑治疗的风险和获益：有慢性或复发性感染的患者；已接触过结核病的患者；有严重或机会性感染史的患者；曾居住或旅行于结核病或地方性真菌病流行地区的患者；或存在可能使其易感感染的基础疾病的患者。

对于伴有其他并发感染的COVID-19患者，应考虑使用巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的风险和获益。

对于有潜伏性或活动性结核病史但无法确认已接受足够疗程治疗的患者，以及潜伏性结核病检测结果为阴性但具有结核病感染危险因素的患者，应在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)之前考虑抗结核治疗。

在巴瑞替尼(Baricitinib)的临床研究中报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活（例如带状疱疹）的病例。如果患者出现带状疱疹，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗直至该事件缓解。巴瑞替尼(Baricitinib)对慢性病毒性肝炎再激活的影响尚不清楚。在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)之前，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查。

死亡

在一项针对50岁及以上、至少具有一项心血管危险因素的类风湿关节炎患者的大型随机上市后安全性研究中，将另一种Janus激酶抑制剂与肿瘤坏死因子阻滞剂进行了比较，结果观察到JAK抑制剂组的全因死亡率（包括心源性猝死）更高。

在开始或继续巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，应权衡个体患者的获益与风险。

恶性肿瘤

在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。在接受另一种JAK抑制剂治疗的类风湿关节炎患者中，与肿瘤坏死因子阻滞剂相比，观察到恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的发生率更高。目前或既往吸烟的患者风险增加更多。与接受肿瘤坏死因子阻滞剂治疗的患者相比，接受JAK抑制剂治疗的患者中淋巴瘤的发生率更高。与接受肿瘤坏死因子阻滞剂治疗的当前或既往吸烟者相比，接受JAK抑制剂治疗的当前或既往吸烟者中肺癌的发生率更高，且总体恶性肿瘤的风险增加更多。

在开始或继续巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，应权衡个体患者的获益与风险，特别是对于已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、发生恶性肿瘤的患者以及目前或既往吸烟的患者。

在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中已报告了非黑色素瘤皮肤癌。建议对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。

主要不良心血管事件

在接受另一种JAK抑制剂治疗的50岁及以上、至少具有一项心血管危险因素的类风湿关节炎患者中，与肿瘤坏死因子阻滞剂相比，观察到主要不良心血管事件（定义为心血管死亡、心肌梗死和卒中）的发生率更高。目前或既往吸烟的患者风险增加更多。对于发生心肌梗死或卒中的患者，应停用巴瑞替尼(Baricitinib)。

在开始或继续巴瑞替尼(Baricitinib)治疗之前，应权衡个体患者的获益与风险，特别是对于目前或既往吸烟的患者以及具有其他心血管危险因素的患者。告知患者严重心血管事件的症状以及发生时应采取的步骤。

血栓

与安慰剂相比，在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中观察到血栓（包括深静脉血栓和肺栓塞）的发生率增加。此外，还有动脉血栓的病例。许多这些不良事件是严重的，有些导致死亡。在50岁及以上、至少具有一项心血管危险因素并接受另一种JAK抑制剂治疗的类风湿关节炎患者中，与肿瘤坏死因子阻滞剂相比，观察到血栓的发生率更高。有风险的患者应避免使用巴瑞替尼(Baricitinib)。出现血栓症状的患者应停用巴瑞替尼(Baricitinib)并进行及时评估。

胃肠道穿孔

在巴瑞替尼(Baricitinib)临床研究中已报告胃肠道穿孔事件，但JAK抑制在这些事件中的作用尚不清楚。监测可能面临胃肠道穿孔风险增加的接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者（例如有憩室炎病史的患者）。对于出现新发腹部症状的患者，应进行及时评估以早期识别胃肠道穿孔。

实验室检查异常

中性粒细胞减少症：与安慰剂相比，巴瑞替尼(Baricitinib)治疗与中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1000个细胞/mm³）的发生率增加相关。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。

对于类风湿关节炎患者：在绝对中性粒细胞计数<1000个细胞/mm³的患者中，避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。

对于COVID-19患者：在绝对中性粒细胞计数<500个细胞/mm³的患者中，避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。

淋巴细胞减少症：在巴瑞替尼(Baricitinib)临床试验中报告了绝对淋巴细胞计数<500个细胞/mm³。在接受巴瑞替尼(Baricitinib)治疗的患者中，淋巴细胞计数低于正常下限与感染相关，而安慰剂组则没有。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。

对于类风湿关节炎患者：在绝对淋巴细胞计数<500个细胞/mm³的患者中，避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。

对于COVID-19患者：在绝对中性粒细胞计数<200个细胞/mm³的患者中，避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。

贫血：在巴瑞替尼(Baricitinib)临床试验中报告了血红蛋白水平降至<8g/dL。在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。

对于类风湿关节炎患者：在血红蛋白<8g/dL的患者中，避免开始或中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗。

对于COVID-19患者：关于在血红蛋白低于8g/dL的患者中使用巴瑞替尼(Baricitinib)的信息有限。

肝酶升高：与安慰剂相比，巴瑞替尼(Baricitinib)治疗与肝酶升高的发生率增加相关。在巴瑞替尼(Baricitinib)临床试验中观察到丙氨酸氨基转移酶升高≥5倍正常上限和天门冬氨酸氨基转移酶升高≥10倍正常上限的患者。

在基线时及此后根据常规患者管理进行评估。及时调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果观察到丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶升高并怀疑药物性肝损伤，应中断巴瑞替尼(Baricitinib)治疗直至排除该诊断。

血脂升高：巴瑞替尼(Baricitinib)治疗与血脂参数（包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇）升高相关。对于类风湿关节炎患者，在开始使用巴瑞替尼(Baricitinib)后约12周评估血脂参数。根据高脂血症管理的临床指南对患者进行管理。

超敏反应

在接受巴瑞替尼(Baricitinib)的患者中已观察到可能反映药物超敏反应的反应，例如血管性水肿、荨麻疹和皮疹，包括严重反应。如果发生严重的超敏反应，应立即停用巴瑞替尼(Baricitinib)，同时评估反应的可能原因。

不良反应

在COVID-19试验中，使用巴瑞替尼(Baricitinib)报告的最常见不良反应（≥1%）是：丙氨酸氨基转移酶≥3倍正常上限、天门冬氨酸氨基转移酶≥3倍正常上限、血小板增多症（血小板>600,000个细胞/mm³）、肌酸磷酸激酶>5倍正常上限、中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1000个细胞/mm³）、深静脉血栓、肺栓塞和尿路感染。

妊娠和哺乳

关于妊娠期女性使用巴瑞替尼(Baricitinib)的有限数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷或流产风险。建议患有类风湿关节炎的女性在巴瑞替尼(Baricitinib)治疗期间不要哺乳。

肝和肾功能损害

对于COVID-19合并重度肝功能损害的患者，仅在潜在获益大于潜在风险时才应使用巴瑞替尼(Baricitinib)。对于正在接受透析、患有终末期肾病或估算肾小球滤过率<15mL/min/1.73m²的COVID-19患者，不推荐使用巴瑞替尼(Baricitinib)。

关于巴瑞替尼(Baricitinib)

巴瑞替尼(Baricitinib)是一种每日一次的口服JAK抑制剂，由因赛特发现并授权给礼来。它已在美国和超过75个国家被批准用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎的成人患者。巴瑞替尼(Baricitinib)已在多个国家获得用于治疗COVID-19住院患者的上市授权或批准。

迄今为止，全球已有近100万COVID-19患者接受了巴瑞替尼(Baricitinib)（巴瑞替尼）的治疗。美国FDA批准的巴瑞替尼(Baricitinib)标签包含关于严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要不良心血管事件和血栓的黑框警告，请参阅完整的处方信息。