LuciEntre(恩曲替尼)的说明书

LuciEntre(恩曲替尼)属于口服酪氨酸激酶抑制剂，可靶向抑制NTRK基因融合、ROS1靶点。该药能够透过血脑屏障，用于ROS1阳性非小细胞肺癌以及NTRK融合阳性实体瘤成人与部分儿童患者的治疗。

适应症

ROS1阳性非小细胞肺癌

LuciEntre(恩曲替尼)适用于经美国FDA获批检测方法检出ROS1阳性的成人转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

NTRK基因融合阳性实体瘤

LuciEntre(恩曲替尼)适用于1月龄以上成人及儿童实体瘤患者，需同时满足以下全部条件：

经FDA获批检测检出神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，且不存在已知获得性耐药突变；肿瘤已发生转移，或手术切除很可能造成严重并发症；既往治疗后疾病出现进展，或无其他令人满意的替代治疗方案。

本适应症基于肿瘤缓解率与缓解持续时间获得加速批准。该适应症的持续获批，可能取决于确证性临床试验对临床获益的验证与描述结果。

治疗前筛查

启动LuciEntre(恩曲替尼)用药前，需完成以下项目评估：左心室射血分数（LVEF）；血清尿酸水平；QT间期以及电解质指标。

用法用量

给药方式

医生应结合所需给药剂量以及患者实际情况，选择最合适的LuciEntre(恩曲替尼)剂型。

LuciEntre(恩曲替尼)共包含两种剂型，给药方式分为：整粒胶囊吞服、胶囊调配为口服混悬液（可用于肠内管路给药）、口服颗粒拌入软食服用。

LuciEntre(恩曲替尼)胶囊（100mg、200mg）整粒胶囊吞服：适用于可完整吞咽胶囊，且给药剂量为100mg整数倍的患者。

胶囊调配制成口服混悬液：适用于吞咽胶囊困难或无法吞咽胶囊，或需要肠内给药（例如胃管、鼻胃管）的患者。如果需要以10mg为单位微调剂量，仅可使用胶囊调配为混悬液。

LuciEntre(恩曲替尼)口服颗粒（每袋50mg）将颗粒撒入一勺或多勺软食后服用：适用于吞咽胶囊困难或无法吞咽胶囊，但可以吞咽软食，且给药剂量为50mg整数倍的患者。禁止使用颗粒配制混悬液。不得拆分50mg规格颗粒药袋，取用部分颗粒来配制单次给药剂量。颗粒剂型禁止经肠内管路给药，颗粒有可能造成管路堵塞。

LuciEntre(恩曲替尼)胶囊、胶囊调配的混悬液、口服颗粒均为每日一次口服，可随餐或空腹服用。

若漏服一剂LuciEntre(恩曲替尼)，只要距离下次给药时间大于12小时则补服该剂；若距离下次给药不足12小时，则跳过本次漏服剂量。

服用LuciEntre(恩曲替尼)后立刻发生呕吐，需要重新补服一剂。

推荐剂量

ROS1-阳性非小细胞肺癌的LuciEntre(恩曲替尼)推荐剂量

LuciEntre(恩曲替尼)推荐剂量：600mg，口服，每日一次，随餐或空腹服用；持续用药直至疾病进展或者出现不可耐受毒性。

NTRK基因融合阳性实体瘤的LuciEntre(恩曲替尼)推荐剂量

LuciEntre(恩曲替尼)胶囊、口服颗粒按推荐剂量每日一次口服，可随餐或空腹服用，持续用药直至疾病进展或不可耐受毒性。口服颗粒需撒入一勺或多勺软食中作为载体服用。

成人或体表面积（BSA）≥1.51m²的儿童

600mg，口服每日一次，治疗时长应直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

＞6月龄的儿童

当体表面积≤0.50m²时，300mg/m²；当体表面积为0.51-0.80m²时，200mg；当体表面积为0.81-1.10m²时，300 mg；当体表面积为1.11-1.50m²时，400mg；当体表面积≥1.51m²时，600mg。

>1月龄至≤6月龄儿童

250mg/m²，每日一次。

不良反应

最常见的不良反应（≥20%）

包括疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉障碍、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍。

注意事项

1、充血性心力衰竭

全部临床试验接受LuciEntre(恩曲替尼)治疗的355例患者中，3.4%发生充血性心力衰竭（CHF），其中3级不良反应占2.3%。临床试验入组阶段未开展基线心脏功能检查，除心电图以外也未进行常规心脏监测；入组标准排除了3个月内存在症状性充血性心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛以及接受冠状动脉旁路移植术的患者。

12例出现充血性心力衰竭的患者，不良反应中位发生时间为2个月（范围：11天-12个月）。其中6例（50%）暂停LuciEntre(恩曲替尼)用药，2例（17%）永久停药。经暂停/终止给药并开展对症治疗后，6例患者（50%）的充血性心力衰竭症状得到缓解。另外，0.3%的患者出现无充血性心力衰竭伴随的心肌炎。

启动LuciEntre(恩曲替尼)治疗前需评估左心室射血分数（LVEF）。监测患者有无气短、水肿等充血性心力衰竭相关临床体征与症状。对于伴或不伴射血分数下降的心肌炎患者，可通过磁共振成像或心脏活检完成确诊。新发或病情加重的充血性心力衰竭患者，需暂停LuciEntre(恩曲替尼)给药、给予恰当内科治疗，并复查左心室射血分数。根据心衰严重程度或射血分数下降情况，待指标恢复至基线水平后可减量重启给药，或永久终止治疗。

2、中枢神经系统不良反应

LuciEntre(恩曲替尼)治疗可引发多种中枢神经系统（CNS）不良反应，包括认知功能损害、情绪障碍、头晕以及睡眠障碍。

需告知患者及家属该类用药风险。如出现中枢神经系统不良反应，患者不可驾驶车辆或操作危险器械。依据不良反应严重程度，可先暂停给药，症状好转后以原剂量或减量恢复用药，也可永久停药。

3、骨骼骨折

LuciEntre(恩曲替尼)会升高骨折发生风险。扩大安全性数据集包含临床试验中338名成人及76名儿童患者；5%成人、25%儿童报告发生骨折。部分成人及儿童骨折存在跌倒或外伤诱因；部分儿童患者无外伤史即发生骨折。

如患者出现疼痛、活动能力改变、骨骼畸形等疑似骨折的体征或症状，需及时开展评估。目前尚无LuciEntre(恩曲替尼)对于已发生骨折愈合、新发骨折风险影响的相关研究数据。

4、肝毒性

在355例接受LuciEntre(恩曲替尼)治疗的患者中，任意等级天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率42%；任意等级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高发生率36%。3-4级AST、ALT升高发生率分别为2.5%、2.8%。该数据有可能被低估，因为4.5%的患者治疗后未复查肝功能。AST升高的中位发生时间为用药后2周（范围：1天-29.5个月）；ALT升高中位起病时间为2周（范围：1天-9.2个月）。转氨酶升高导致0.8%患者暂停给药，0.8%患者下调剂量；0.8%患者因转氨酶升高永久停药。

治疗首月每2周复查一次ALT、AST等肝功能指标，此后每月复查，并按需增加监测频率。根据肝损伤严重程度暂停给药或永久停药；若选择暂停，好转后可原剂量或减量重启治疗。

5、高尿酸血症

临床试验中355例受试者里，共有32例（9%）出现伴随相关症状的高尿酸血症不良反应、血尿酸水平升高；1.7%患者发生4级高尿酸血症，其中1例死于肿瘤溶解综合征。32例高尿酸血症患者中，34%需要降尿酸药物干预，6%下调给药剂量，6%暂停用药。73%患者使用降尿酸药物后血尿酸恢复正常，无需调整LuciEntre(恩曲替尼)剂量。无患者因高尿酸血症永久停药。

用药前检测血清尿酸水平，治疗期间定期复查。密切监测高尿酸血症相关症状，根据临床指征启动降尿酸治疗。出现高尿酸血症临床表现时暂停LuciEntre(恩曲替尼)；症状改善后依据严重程度，选择原剂量或减量恢复给药。

6、QT间期延长

基线后至少复查一次心电图的受试者中，3.1%患者用药后QTcF间期延长＞60毫秒，0.6%患者QTcF＞500毫秒。

对已经存在QT间期延长风险或高危人群加强监测：包括先天性长QT综合征、具有临床意义的缓慢性心律失常、重度或未控制心力衰竭，以及正在服用其他可延长QT间期药物的患者。LuciEntre(恩曲替尼)治疗开始前评估QT间期与电解质；治疗期间定期复查；根据充血性心力衰竭、电解质紊乱、联用延长QT药物等风险因素灵活调整监测频率。根据QT延长严重程度，暂停给药后原剂量或减量重启，或永久终止用药。

7、视力异常

临床试验355例受试者中，21%发生视力改变，其中1级（17%）、2级（2.8%）、3级（0.8%）。发生率≥1%的眼部不良反应有视物模糊（9%）、畏光（5%）、复视（3.1%）、视力损害（2%）、闪光幻视（1.1%）、白内障（1.1%）、玻璃体飞蚊症（1.1%）。

如新发视力异常或症状已经影响日常生活，暂停LuciEntre(恩曲替尼)给药直至症状改善或稳定，并酌情开展眼科检查。好转稳定后，以原剂量或减量重启治疗。

8、胚胎-胎儿毒性

根据人类TRK信号通路先天性突变相关文献报道、动物试验结果以及本品作用机制，妊娠期女性服用LuciEntre(恩曲替尼)有可能造成胎儿损伤。孕鼠给药试验显示，当药物暴露量（AUC）约为人体600mg剂量暴露水平的2.7倍时，子代动物出现畸形。

告知妊娠女性本品对胎儿存在潜在风险。有生育潜力的女性患者，治疗期间以及末次给药后5周内需采取有效的避孕措施；伴侣具备生育潜力的男性患者，治疗期间以及末次给药后3个月内需要避孕。

禁忌症

尚不明确。

特殊人群用药

1、妊娠

基于TRK信号通路先天性突变相关的人体文献报道、动物试验结果以及药物作用机制，妊娠期女性服用LuciEntre(恩曲替尼)可造成胎儿损害。目前暂无妊娠期女性使用LuciEntre(恩曲替尼)的临床数据。孕鼠在器官形成期给予LuciEntre(恩曲替尼)，当母体药物暴露量约等于人体600mg剂量暴露水平的2.7倍时，观察到胎儿畸形。需要告知妊娠期女性本品存在胎儿潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无LuciEntre(恩曲替尼)及其代谢产物是否会进入人乳汁、是否影响母乳喂养婴儿或乳汁分泌的相关数据。考虑到LuciEntre(恩曲替尼)可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，建议哺乳期女性在LuciEntre(恩曲替尼)治疗期间以及末次给药后7天停止母乳喂养。

3、有生育潜力的女性与男性患者

妊娠筛查：启动LuciEntre(恩曲替尼)治疗前，需要确认具备生育潜力女性的妊娠状态。

避孕措施：LuciEntre(恩曲替尼)用于妊娠女性时有可能造成胚胎-胎儿毒性。

女性患者：有生育潜力的女性，治疗全程以及末次给药后至少5周内需采取高效避孕手段。

男性患者：伴侣存在生育潜力的男性，治疗全程以及末次给药后3个月内需采取有效的避孕措施。

4、儿童用药

LuciEntre(恩曲替尼)用于1月龄以上患儿的安全性与有效性已经确立。该年龄段用药依据来自成人与儿童充分对照临床试验数据，同时结合群体药代动力学数据证实：1月龄以上儿童体内药物暴露水平与成人范围基本相当；成人与儿童疾病进展特征高度相似，成人临床疗效数据可外推至儿童人群。

LuciEntre(恩曲替尼)用于ROS1阳性非小细胞肺癌儿童患者的安全性和有效性尚未得到证实。

5、老年患者用药

全部临床试验355例LuciEntre(恩曲替尼)受试者中，25%年龄≥65岁，5%年龄≥75岁。LuciEntre(恩曲替尼)临床试验纳入老年患者样本量有限，目前尚无法判断老年人群疗效应答是否与年轻患者存在差异。

6、肾功能损伤

采用Cockcroft-Gault公式估算，轻度、中度肾功能损害患者（肌酐清除率30~＜90mL/min）无需调整给药剂量。重度肾功能不全患者（肌酐清除率＜30mL/min）尚未开展LuciEntre(恩曲替尼)相关研究。

7、肝功能损伤

中度肝损伤（总胆红素＞1.5-3.0倍正常值上限，伴任意天门冬氨酸氨基转移酶水平升高）、重度肝损伤（总胆红素＞3.0倍正常值上限，伴任意天门冬氨酸氨基转移酶水平升高）患者，使用推荐剂量LuciEntre(恩曲替尼)的安全性尚不明确。

针对中度和重度肝功能受损患者，用药前需要充分权衡获益-风险。肝功能异常患者不良反应风险升高，应当提高不良反应监测频率。

药物过量

尚不明确。

药物相互作用

1、其他药物对LuciEntre(恩曲替尼)的影响

中效及强效CYP3A抑制剂

成人以及2岁及以上儿童患者LuciEntre(恩曲替尼)与强效或中效CYP3A抑制剂联合给药，会升高LuciEntre(恩曲替尼)的血浆药物浓度，进而可能增加不良反应的发生频率或严重程度。应避免LuciEntre(恩曲替尼)与强效、中效CYP3A抑制剂合用。如无法避免联用，则需下调LuciEntre(恩曲替尼)给药剂量。

2岁以下儿童患者禁止LuciEntre(恩曲替尼)与中效、强效CYP3A抑制剂联用。

LuciEntre(恩曲替尼)治疗期间避免食用西柚及其制品，西柚含有CYP3A抑制剂成分。

中效及强效CYP3A诱导剂

LuciEntre(恩曲替尼)与强效或中效CYP3A诱导剂联合给药，会降低LuciEntre(恩曲替尼)血浆药物浓度，有可能减弱LuciEntre(恩曲替尼)的治疗疗效。应当避免LuciEntre(恩曲替尼)与强效、中效CYP3A诱导剂同时使用。

2、可延长QTc间期的药物

LuciEntre(恩曲替尼)本身可造成QTc间期延长。应当避免LuciEntre(恩曲替尼)与其他已知具有QT/QTc间期延长风险的药物联用。

药代动力学

已在ROS1阳性非小细胞肺癌、NTRK基因融合阳性实体瘤成人患者以及健康受试者中，对LuciEntre(恩曲替尼)及其主要循环活性代谢产物M5开展药代动力学研究。LuciEntre(恩曲替尼)与M5的药代动力学呈线性特征，不存在剂量依赖性与时间依赖性。每日服用LuciEntre(恩曲替尼)后，LuciEntre(恩曲替尼)1周内可达稳态，M5则需要2周达到稳态。

1、吸收

口服600mg剂量LuciEntre(恩曲替尼)后，血浆药物达峰时间为4-6小时。

在健康受试者中，LuciEntre(恩曲替尼)口服颗粒单剂（600mg）给药，与服用胶囊并进食清淡膳食（250千卡，脂肪占比25%）相比，药物暴露量无临床意义差异。STARTRK-2、STARTRK-NG以及TAPISTRY临床试验中，患者服用LuciEntre(恩曲替尼)无需考虑进食状态。

健康受试者空腹条件下，将LuciEntre(恩曲替尼)胶囊用水或牛奶配制成混悬液，口服或经鼻胃管、胃管给药，单剂600mg的药物暴露量，与完整胶囊整粒吞服相比无临床意义差异。

2、食物的影响

进食高脂肪、高热量膳食，对LuciEntre(恩曲替尼)胶囊的药物暴露量无显著影响。

3、分布

体外试验显示，LuciEntre(恩曲替尼)及其主要活性代谢产物M5与人血浆蛋白结合率均＞99%。LuciEntre(恩曲替尼)表观分布容积（V/F）估算值为551L；M5表观分布容积估算值为81.1L。

4、消除

LuciEntre(恩曲替尼)表观清除率（CL/F）估算值为19.6L/h，M5表观清除率估算值为52.4L/h；LuciEntre(恩曲替尼)消除半衰期约20小时，M5消除半衰期约40小时。

5、代谢

LuciEntre(恩曲替尼)主要经CYP3A4代谢（约占76%）。CYP3A4生成的活性代谢产物M5，是目前确认的唯一主要循环活性代谢物。体外试验中M5药理活性与LuciEntre(恩曲替尼)相近；患者达到稳态时，循环中M5的药物暴露量为LuciEntre(恩曲替尼)暴露量的40%。

6、排泄

给予单剂碳-14标记的LuciEntre(恩曲替尼)口服后，83%放射性活性经粪便排泄（其中36%为原型LuciEntre(恩曲替尼)，22%为M5）；经尿液排泄占比很低，仅为3%。