布加替尼在ALK阳性非小细胞肺癌中优于克唑替尼

近日，一项关键3期ALTA-1L试验达到主要终点。该试验发现，既往未接受过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者中，布加替尼（布吉他滨、Alunbrig、brigatinib）相比克唑替尼（Xalkori）可降低患者的疾病进展或死亡风险。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85-90％。

布加替尼的制造商武田制药公司称，中期分析的结果将在医学会议上公布。该公司还指出，在试验中布加替尼没有出现新的安全问题。

武田肿瘤临床研发负责人、副总裁Jesús Gomez-Navarro表示：“这是布加替尼项目的一个重要里程碑。我们的目标是进一步提供有效的治疗方案来改善ALK阳性NSCLC患者的生活。”

“数据表明，ALK阳性晚期NSCLC患者中，布加替尼与克唑替尼相比，无进展生存期方面有统计学意义上的显著改善，我们对这些数据感到鼓舞，并期待与监管机构开始讨论，寻求将布加替尼的适应症扩展到一线治疗，”Gomez-Navarro补充道。

这项多中心3期ALTA-1L试验（NCT02737501）共入组275例患者，随机分配布加替尼每日一次180 mg（导入期：每日90 mg，持续7天，n=110）或克唑替尼（每日两次250 mg）。治疗直至疾病进展、不可接受的毒性或撤回知情同意。主要终点无进展生存期（PFS），次要结局指标包括客观缓解率（ORR）、颅内ORR、颅内PFS、总生存期（OS）、安全性和耐受性。

2017年4月，美国FDA加速批准布加替尼用于治疗对先前克唑替尼耐药的转移性ALK阳性NSCLC患者。加速审批需要后续试验结果确认。

该加速批准的依据为一项2期ALTA试验的结果，其中布加替尼每日180 mg的客观反应率ORR为53％（95％CI，43-62），中位无进展生存期PFS为13.8个月。试验共入组222例克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者。患者随机接受布加替尼每日90 mg（n=112）或每日180 mg（导入期：每日90 mg，持续7天，n=110）。69％的患者在入组时存在脑转移。

患者的中位年龄为54岁，多数（93％）ECOG评分为0和1，其中7％的患者ECOG评分为2。60％的患者入组之前没有吸烟史，74％曾接受过化疗。65%的患者对克唑替尼有完全或部分反应。

在90mg组中的客观反应率ORR为48％（95％CI，39-58），未接受过化疗的患者ORR为52％。在180mg剂量组中，未接受化疗的患者ORR为52％。在180mg组中4例完全反应，在90mg组中1例完全反应。两组的中位反应持续时间均为13.8个月。

结果显示，90mg组的中位无进展生存期PFS为9.2个月。与90 mg剂量组相比，180 mg剂量组的进展或死亡风险降低45％（HR，0.55;95％CI，0.35-0.86）。90mg剂量组1年PFS率为39％，180mg组为54％。90 mg组的1年OS率为71％，而180 mg组为80％，相比90mg组，死亡风险降低了43％（HR，0.57;95％CI，0.31-1.05）。中位OS两组均尚未达到。

对于存在可测量活动性脑转移的患者，接受180mg剂量治疗的（n=18）颅内客观反应率ORR为67％。接受90mg剂量治疗的（n=26）颅内ORR为42％（95％CI，23-63）。90 mg组的中位反应持续时间无法估计，而180 mg组为5.6个月。对于实现颅内反应的患者，90 mg组和180 mg组中反应持续至少4个月患者的比例分别为78％和68％。

关于最常见的各级治疗期间不良事件（AE），在90 mg组和180 mg组中分别为恶心（40％和33％），腹泻（38％和19％），咳嗽（34％和18％）％）和头痛（27％和28％）。在90mg和180mg组中，最常见的≥3级治疗期间AE分别是血肌酐磷酸激酶偏高（3％和9％）和高血压（各6％）。

2017年10月，美国FDA批准了一项补充新药申请，布加替尼增加了一种新的片剂剂量（180mg）用于治疗NSCLC患者。在这之前，布加替尼仅有30 mg和90 mg片剂两个规格。

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