滤泡性淋巴瘤和套膜细胞淋巴瘤的无化疗方案

由于化疗和化学免疫疗法对滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤发挥的作用最大，临床医生开始向无化疗方法转变，以实现更好的控制、降低毒性和(希望)治愈。在ASCO20虚拟教育项目期间，肿瘤学家讨论了最近非细胞毒性治疗方案的“一系列发展”包括美国食品和药物管理局(FDA)的批准和新药物清单。

首次治疗滤泡性淋巴瘤

滤泡细胞淋巴瘤和套膜细胞淋巴瘤都是不治之症，但滤泡细胞淋巴瘤通常可以治疗数十年。

（利妥昔单抗）

在治疗的最初阶段，也有不需要化疗的选择。发表于2018年的 RELEVANCE 试验，一项针对来那度胺和利妥昔单抗的化学免疫疗法的3期随机试验，结果显示两个研究组之间没有差异。

在此方法的基础上，研究人员对先前未治疗的晚期滤泡性淋巴瘤患者进行了以来那度胺+ II型单克隆抗体obinutuzumab（奥滨尤妥珠单抗）代替利妥昔单抗的单臂II期研究。中位随访25个月，2年无进展生存率估计为96%，完全缓解率为92%。

复发或难治性滤泡性淋巴瘤

对于复发或难治性滤泡性淋巴瘤，FDA已经批准了3类药物:PI3K抑制剂、免疫调节剂和EZH2抑制剂。

PI3K抑制剂:目前FDA批准的PI3K抑制剂有三种:idelalisib4 (艾代拉里斯 )，copanlisib(库潘尼西)和duvelisib( 杜韦利西布)。这些药物获得批准的试验都集中于尚未满足的需求领域:高度复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，其中许多患者患有双重难治性疾病。

这些患者对治疗也有明显的耐药性，并且对他们最近的治疗方案无效。然而，这些药物的总缓解率在40% - 60%之间，中位反应持续时间在10 - 14个月之间。

目前正在进行copanlisib(库潘尼西)和duvelisib( 杜韦利西布)联合治疗的试验。

免疫调节剂:  AUGMENT，一项关于复发性滤泡性淋巴瘤患者使用来那度胺和利妥昔单抗与安慰剂和利妥昔单抗的随机III期试验，批准了第一种免疫调节剂。值得注意的是，所有患者都对利妥昔单抗过敏。

（来那度胺）

来那度胺和利妥昔单抗的无进展生存期为39.4个月，安慰剂和利妥昔单抗为14个月。尽管在总生存期上没有统计学上的显著差异，但随着时间的推移观察到了趋势，更多的随访将是有益的。

EZH2抑制剂: Tazemetostat（他泽司他 ），一种具有抗肿瘤活性的口服EZH2抑制剂，最近根据突变状态人群中复发或难治性滤泡性淋巴瘤的II期试验数据，获得了批准。8例EZH2表型突变患者的缓解率为69%，完全缓解率为13%，缓解持续时间为10.9个月，中位无进展生存期为13.8个月。

首次治疗套细胞淋巴瘤

临床医生会根据患者身体状况进行分层。一般来说，年轻的患者接受强化化疗，然后进行自体干细胞移植，使用或不使用利妥昔单抗进行维持治疗。另一方面，身体不适的患者通常使用或不使用利妥昔单抗维持治疗的化疗免疫治疗。

一项针对来那度胺和利妥昔单抗的小型II期多中心研究，研究了38名患者(平均年龄65岁)，大多数患者表现良好。总缓解率为87%，完全缓解率为61%。

中位随访64个月,中位无进展生存期和反应持续时间尚未达成，这引发了一个问题，即无化疗方案是否能在合适的患者中取得成功，或者是否可以治疗初治套膜细胞淋巴瘤患者。

（维奈托克）

其他无化疗的方法尝试联合其他药物，包括acalabrutinib（阿卡替尼）、venetoclax（维奈托克）和ibrutinib（伊布替尼）。最近ibrutinib（伊布替尼）和rituximab(利妥昔单抗)的II期研究表明，在一线使用该组合，使残留疾病（MRD）阴性最小化是可行的。然而，大约50%的患者需要减少ibrutinib（伊布替尼）剂量。

复发或难治性套膜细胞淋巴瘤

对于复发或难治性套膜细胞淋巴瘤，大多数无化疗方法都基于在ibrutinib（伊布替尼）对BTK的抑制作用。该药物已获得FDA批准，总缓解率为68%，中度完全缓解率为21%，缓解持续时间为17.5个月。

第一种方法是加入抗CD20单克隆抗体，比如利妥昔单抗。ibrutinib（伊布替尼）和rituximab（利妥昔单抗）的II期试验显示完全缓解率（58%）和中位无进展生存期(43个月)均有改善。

Ibrutinib（伊布替尼）和venetoclax（维奈托克）组合也表现出令人鼓舞的活性。总缓解率较高，包括67%的完全缓解率和非常高的MRD（残留疾病）阴性率。

（伊布替尼）

最后，新一代BTK抑制剂zanubrutinib（泽布替尼）也被批准用于复发或难治性套膜细胞淋巴瘤。根据一项II期研究，研究显示总缓解率为84%，完全缓解率为69%，缓解持续时间为19.5个月。zanubrutinib（泽布替尼）单药治疗效果也是有利的。

尽管这些非细胞毒性疗法的作用令人鼓舞，但是它们也有独特的毒性，无化疗并不一定等于无毒性。无化疗的方法必须要符合一定的标准：它必须提供高质量的缓解，持久的反应而不是无限期的治疗，改善生活质量和寿命，减少短期和长期毒性。