小分子治疗数据的积累推动了治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的发展

在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中，与小分子抑制剂（包括BTK和BCL-2）联合使用的疗效优于一线标准化学免疫疗法的证据持续增多，从而使化学免疫治疗离初始治疗越来越远。

其中一些药物已观察到深刻而持久的反应，促使临床医生在1年或2年后停止治疗。然而，尚不清楚哪些患者可以安全停止治疗。越来越多地使用微小残留疾病(MRD)作为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的预后标记。

试验证明，更有效的小分子抑制剂组合可取代化学免疫疗法

对于BTK抑制剂，只有RESONATE-2试验和ECOGE1912试验显示总生存有改善。在RESONATE-2试验中，一线治疗的老年CLL患者随机接受ibrutinib (Imbruvica，伊布替尼)或痛可宁。接受ibrutinib（伊布替尼）治疗的患者无进展生存优于对照组。治疗组的患者病情进展或死亡的风险也降低了88%。

此外，在所有亚组都观察到无进展生存的改善。不管del(11q)状况如何，接受ibrutinib（伊布替尼）治疗的患者表现良好。相比之下，del(11q)突变患者如果接受化学免疫治疗，疾病进展的风险更高。在IGHV突变与未突变的患者中也观察到类似结果，接受ibrutinib（伊布替尼）治疗的患者无进展生存明显更好。

（伊布替尼）

ECOG E1912试验评估了ibrutinib（伊布替尼）/rituximab (Rituxan，利妥昔单抗)与FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)。无进展生存和总生存在ibrutinib组也优于FCR组。

ELEVATE-TN是一项一线的3组随机试验，评估了阿卡替尼(Calquence，acalabrutinib )单药治疗与阿卡替尼联合奥滨尤妥珠单抗(Gazyva，obinutuzumab)还有奥滨尤妥珠单抗联合痛可宁(chlorambucil)的疗效。有明显的证据表明，基于阿卡替尼治疗的患者的无进展生存有所改善。使用阿卡替尼联合奥滨尤妥珠单抗在24个月的无进展生存率为93%，阿卡替尼单药治疗为87%，奥滨尤妥珠单抗联合痛可宁为47%。

尽管在这种情况下无进展生存有改善的趋势，但仍需要进一步的随访。阿卡替尼和伊布替尼一样，是持续性的，需要无限期的治疗。对于奥滨尤妥珠单抗是否能增加阿卡替尼在一线治疗的好处，存在一些争议。

BCL-2抑制剂

接下来讨论BCL-2抑制剂，关于CLL14(NCT02242942)，这是一项随机试验，评估venetoclax(Venclexta，维奈托克)联合obinutuzumab（奥滨尤妥珠单抗）与痛可宁(chlorambucil)联合obinutuzumab（奥滨尤妥珠单抗）在先前未治疗的CLL和共存疾病患者中的疗效。

该试验显示，接受以维奈托克为基础治疗的患者比接受以痛可宁为基础治疗的患者的中位无进展生存有改善。在该试验中，研究人员还观察到，3年的无进展生存率在维奈托克组为81.9%，而在痛可宁组为49.5%。

在CLL中结合这些小分子的潜在好处

涉及这两种小分子的联合试验令人鼓舞。因为接受BTK抑制剂的患者没有观察到深度缓解，服用超过一年后仍能够测量到疾病。在MD安德森的一项试验正在评估在高危慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者中添加venetoclax（维奈托克）和 ibrutinib（伊布替尼）的疗效，但仍然能测量到疾病。在试验中，MRD（微小残留疾病）转阴率表明，22名接受12个月联合治疗的患者，68%的患者在骨髓中实现了检测不到MRD的状态。

（维奈托克）

这两种药物在临床上是互补的，venetoclax（维奈托克）能有效清除疾病的血液和骨髓，而ibrutinib（伊布替尼）则能有效缩小淋巴结。体外数据也显示了两者之间的协同作用。

CAPTIVATE试验的结果(NCT02910583)也支持ibrutinib（依鲁替尼）和venetoclax（维奈托克）的联合使用。该试验评估了MRD（微小残留疾病）指导下的初治CLL或SLL患者的停药和固定疗程治疗。在骨髓中，72%的患者在联合治疗12个月后检测不到的MRD。