老年人急性淋巴细胞白血病：未来是否采用无化疗疗法？

急性淋巴细胞白血病（ALL）

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种主要的儿童疾病，约75%的病例发生在6岁以下，但发病率呈双峰型，第二高峰发生在60岁以后。10年来，治疗急性淋巴细胞白血病有了迅速进展和提升。这个已经通过大规模的合作小组研究和靶向治疗的快速发展来完成。15岁以下儿童的生存率提高到90%以上，青少年急性淋巴细胞白血病的所有生存率通过不同的、密集的联合化疗方案的大型协作组试验提高到70%到80%。然而，由于治疗相关死亡率（TRM）不可接受，老年人一般不能耐受这些方案。对强化化疗方案的研究不幸导致在第二个双峰峰值的结果缺乏改善。60岁以上的患者的长期生存率仍在20%或以下，因此需要新的治疗策略。

护理标准

回顾一下，在过去的几十年里，治疗老年ALL患者的护理标准几乎没有改变。大多数TRM与骨髓抑制量和预后有关，而加入生长因子（粒细胞集落刺激因子）并不能显著改善预后。大多数临床医生和病人之间的讨论都围绕着中度和强化化疗展开。最大规模的中等强度化疗试验采用了欧洲成人ALL工作组的共识治疗方案。采用改良的柏林-法兰克福Münster诱导主干，分为2个疗程，6个巩固疗程交替进行，中间剂量甲氨蝶呤和天冬酰胺酶加大剂量阿糖胞苷。年龄仍然是一个重要的预后因素，完全缓解率（CR）分别为84%、74%和52%，55-65岁、66-75岁和75岁以上的早期死亡率分别为7%、14%和37%。类似的结果也在西班牙组织的血液学研究项目中得到证实。高强度化疗的最大经验来自德克萨斯大学安德森癌症中心（MDACC），该中心主要使用超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松以大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷（hyper-CVAD方案）为主，辅以POMP维持治疗。60岁以上患者的CR率高达84%，但这也与10%的早期死亡率相关。

利妥昔单抗（Rituximab，Rituxan）是第一个被证明是一种可行的化疗主干的靶向药物，CD20在大约40%的B细胞中表达。然而，加用利妥昔单抗并不能显著改善老年患者的预后，或者至少需要进一步的研究来阐明正确的治疗方案。这很可能是由于联合化疗中加入利妥昔单抗后TRM增加所致。当加入超CVAD时，利妥昔单抗确实导致了88%的高CR率，但TRM增加的主要原因是CR后的死亡，可以假设这是由于利妥昔单抗的免疫抑制作用。

靶向治疗

无传统化疗的靶向治疗最近在治疗包括老年人在内的ALL试验中取得了进展。两种最适用的药物是奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin，Besponsa）和blinatumomab（Blincyto）。奥英妥珠单抗是一种类人化单克隆抗体，靶向CD22，与细胞毒性抗生素calichamicin结合。

INO-VATE ALL试验（NCT01564784）是奥英妥珠单抗与标准护理化疗之间的第三阶段试验，结果表明，因奥英妥珠单抗组的CR率为81.4%，而标准护理组的CR率为25.0%。Blinatumomab是一种双特异性的T细胞接合器抗体，它同时结合细胞毒性T淋巴细胞的CD3和B细胞的CD19，激活T细胞识别和清除白血病B细胞母细胞。

一项比较blinatumab与挽救化疗的Ⅲ期试验证实，blinatumab的CR率为34%，挽救化疗为16%，完全、部分或不完全血液学恢复（CR/CRi）分别为44%和25%。虽然年龄高达80岁的患者参与了这项研究，但这项研究并没有具体报道老年人群。然而，在R/R环境下对blinatumomab的两个Ⅱ期研究的汇总数据表明，在65岁及以上的老年人群中的安全性和疗效，CR率为39%，CR/CRi率为56%。老年人群的毒性反应显示神经系统事件发生率较高，其中28%的老年人发生3级或更高级别的事件，而65岁以下的老年人中只有13%。Blinatumomab也被用于那些经最小残留疾病（MRD）检测仍呈阳性的CR患者。在一项Ⅱ期单组研究中，13%的65岁或以上的患者接受blinatumab治疗，其中80%在1个疗程后达到MRD阴性CR。最值得注意的是，3/4级神经毒性发生率较低，为13%，其中97%的毒性完全消除，这表明较低的总体疾病负荷可降低限制神经毒性治疗的发生率。这项研究导致CR后FDA 批准MRD持续阳性的环境。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/acute-lymphoblastic-leukemia-in-older-adults-is-chemotherapy-free-treatment-in-the-future-