sFRP2促进肿瘤生长，贝伐单抗对老年黑色素瘤患者无效

研究发现

根据发表在《临床癌症研究》上的一项研究结果，与年轻患者相比，sFRP2介导的血管生成抵消降低了老年皮肤黑色素瘤患者的VEGF介导的血管生成，导致使用辅助剂贝伐单抗的无病生存率（DFS）和总生存率（OS）较差。

45岁以下接受贝伐单抗佐剂的年轻患者无病间隔时间（HR，0.71；95%CI，0.53-0.96）明显长于65岁以上的老年患者（HR，1.00，95%CI，0.72-1.38）。在OS方面也发现了类似的趋势。

“我们的研究强调了这样一个事实，即年轻患者对某一特定疗法的反应与老年患者相比有不同反应。了解患者的年龄会影响对治疗的反应，这对于为所有患者提供最好的护理至关重要。”约翰霍普金斯公共卫生学院生物化学和分子生物学系主任彭博社癌症生物学特聘教授研究作者Ashani Weeraratna博士和E.V.McCollum教授说。

尽管血管生成促进肿瘤生长，并且在老年患者中增加，但抗血管生成剂，如贝伐单抗，在治疗黑色素瘤中显示出适度的抗肿瘤活性。

试验数据

为了更好地理解诱导黑色素瘤肿瘤生长的机制，研究人员收集了来自第三期AVAST-M试验的数据，该试验评估了1343名接受贝伐单抗治疗的黑色素瘤患者。

试验的5年结果没有显示接受贝伐单抗1年的患者的无远处转移生存率或OS与观察组相比有显著差异。然而，这项分析并没有将年龄作为一个潜在的预测因素。

为了确定年龄与血管生成的关系，研究人员对年轻和老年黑色素瘤患者的整个肿瘤样本进行CD31染色，以评估肿瘤中的血管密度。65岁以上的患者与65岁以下的患者相比，肿瘤内CD31表达的百分比显著增加（P=0.0174）。

除了在年轻和老年患者中发现年龄与DFS益处呈负相关外，研究人员还证明，年龄增加与VEGFA（n=465；P=0.0348）、VEGFR1（n=465；P=0.0002）、VEGFR2（n=465；P=0.0159）表达的降低相关。

研究人员还评估了年轻和老年小鼠的同基因黑色素瘤动物模型中VEGF和sFRP2的表达，后者是另一种促血管生成基因。对未经治疗的青年C57/BL6小鼠原代Yumm1.7同种异体移植的连续切片进行VEGF和sFRP2检测。与AVAST-M试验的分析结果相似，随着年龄的增长，VEGF表达减少，sFRP2表达增加。

“这一发现真的让我们感到惊讶，因为我们假设血管生成的增加会对应于老年黑色素瘤患者血管内皮生长因子表达的增加。”约翰霍普金斯医学院肿瘤系教授的Weeraratna说。

为确定sFRP2表达的增加是否与VEGF抑制反应有关，用抗VEGF抗体治疗小鼠。抗VEGF抗体降低了幼鼠的血管生成，但在sFRP2存在下，其作用减弱。此外，血管密度有所增加。

“虽然sFRP2水平在老年肿瘤微环境中增加，说明血管生成增加，但VEGF水平下降，这解释了为什么抗VEGF治疗老年黑色素瘤不再有效，”Wistar研究所博士后研究员Mitchell Fane博士说。

Weeraratna总结道：“我们的研究结果强调了在设计临床前研究、临床试验招募以及解释试验结果时考虑到年龄的重要性。”

参考文献：

https://www.onclive.com/view/sfrp2-drives-tumor-growth-bevacizumab-ineffectiveness-in-older-patients-with-melanoma