阿地白介素 通用名称：Aldesleukin for injection 商品名称：Proleukin 英文名称：aldesleukin 中文名称：阿地白介素 全部名称：阿地白介素、Proleukin、aldesleukin 适应症 Proleukin (阿地白介素)适用于治疗成人转移性肾细胞癌(转移性RCC)、成人转移性黑色素瘤。 剂型和规格 注射剂：2200万国际单位/瓶 用法用量 推荐的Proleukin (aldesleukin)治疗方案是每8小时静脉输注15分钟。 以下方案已用于治疗患有转移性肾细胞癌(转移性RCC)或转移性黑色素瘤的成年患者。每个疗程包括两个为期5天的治疗周期，中间有休息时间。 1、600，000国际单位/千克(0.037毫克/千克)剂量，每8小时通过15分钟静脉输注给药，最多14剂。休息9天后，再重复14次给药，每个疗程最多28次给药。 2、用该方案治疗的转移性肾细胞癌患者在第一个疗程中接受了28个剂量中的20剂。转移性黑色素瘤患者在第一个疗程中平均接受18剂。 3、应在完成一个疗程后约4周评估患者的反应，并在计划开始下一个疗程前再次评估。只有在最后一个疗程后肿瘤有所缩小，且无再次治疗的禁忌时，才应给予患者额外的疗程。 剂量调整 毒性的剂量调整应通过停止或中断给药而不是减少给药剂量来实现。必须在对患者进行全面评估后，决定是否停止、暂停或重启Proleukin治疗。牢记这一点，应使用以下指南: 应根据以下情况保持剂量并重新开始: 不良反应 常见不良反应： Proleukin(阿地白介素)最常见的一般不良反应包括畏寒、发热、乏力、厌食、恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。 注意事项 1、Proleukin(阿地白介素)治疗应限于铊负荷试验和正式肺功能试验所定义的心功能和肺功能正常的患者。对于铊负荷试验正常、肺功能试验正常且有心脏病或肺病病史的患者，应格外小心。 2、Proleukin(阿地白介素)应在医院环境中，在有抗癌药物使用经验的合格医生的监督下服用。必须有重症监护机构和精通心肺或重症监护医学的专家。 3、Proleukin(阿地白介素)给药与毛细血管渗漏综合征(CLS)有关，其特征为血管张力丧失以及血浆蛋白和液体外渗至血管外间隙。CLS导致低血压和器官灌注减少，这可能是严重的，并可能导致死亡。CLS可能与心律失常(室上性和室性)、心绞痛、心肌梗死、需要插管的呼吸功能不全、胃肠道出血或梗死、肾功能不全、水肿和精神状态改变有关。 4、Proleukin(阿地白介素)治疗与中性粒细胞功能受损(趋化性降低)和播散性感染(包括脓毒症和细菌性心内膜炎)风险增加有关。因此，在开始Proleukin(阿地白介素)治疗前，应充分治疗已存在的细菌感染。留置中心静脉导管的患者感染革兰氏阳性微生物的风险尤其大。使用苯唑西林、萘夫西林、环丙沙星或万古霉素进行抗生素预防可降低葡萄球菌感染的发生率。 5、对于出现中度至重度嗜睡或嗜睡的患者，应停止给予Proleukin(阿地白介素)；继续给药可能导致昏迷。 特殊人群用药 1、怀孕 (1）本品已被证明对大鼠有胚胎致死作用，目前尚无针对孕妇使用本品的充分对照研究。 (2)只有在潜在益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应该在怀孕期间使用本药。 2、哺乳的母亲 (1)尚不清楚这种药物是否会在人乳中分泌。 (2)由于许多药物通过人乳分泌，且本药可能对哺乳婴儿产生严重不良反应，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止用药。 3、儿童使用 18岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。 4、老年人使用 (1）已知本药主要通过肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。 (2)65岁及以上患者和年轻患者的器官系统毒性模式和器官系统重度毒性患者的比例大致相似，然而，在老年患者中，严重泌尿生殖毒性和呼吸困难的发生率有增加的趋势。 禁忌症 对于已知对白细胞介素-2或Proleukin配方的任何组分过敏的患者，禁用Proleukin(阿地白介素)。 对于铊负荷试验或肺功能试验异常的患者和进行器官同种异体移植的患者，Proleukin(阿地白介素)是禁用的。对于在接受早期疗程治疗时出现以下药物相关毒性的患者，禁止使用Proleukin(阿地白介素)进行再治疗: 1、持续性室性心动过速(≥5次) 2、心律失常未得到控制或对治疗无反应 3、胸痛伴心电图改变，符合心绞痛或心肌梗塞 4、心脏填塞 5、插管> 72小时 6、需要透析> 72小时的肾衰竭 7、持续> 48小时的昏迷或中毒性精神病 8、重复性或难以控制的癫痫发作 9、肠缺血/穿孔 10、需要手术的胃肠道出血 药物相互作用 1、白介素原可影响中枢神经功能，因此，在同时使用精神药物(如麻醉药、镇痛药、止吐药、镇静剂、镇静剂)后，可能会发生相互作用。 2、具有肾毒性(如氨基糖苷类、喝跺美辛)、骨髓毒性(如细胞毒性化疗)、心脏毒性(如阿霉素)或肝毒性(如甲氨蝶呤、天冬酰胺酶)作用的药物与白细胞原同时使用可能会增加这些器官系统的毒性，白细胞原素与任何抗肿瘤药物联合使用的安全性和有效性尚未得到证实。 3、此外，白细胞原治疗后继发的肾功能和肝功能下降可能会延识伴随药物的消除，并增加这些药物不良事件的风险，据报道在接受连续高剂量白细胞原素和抗肿瘤药物(特别是达卡巴嗪、顺铂、他莫昔芬和T扰素- a)联合治疗的患者中，有过敏反应，这些反应包括红斑、瘙痒和低血压，并在化疗后数小时内发生，这些事件需要对一些患者进行医疗干预。 4、同时使用白细胞原素和干扰素的患者心肌损伤，包括心肌梗死、心肌炎、室性运动障碍和严重横纹肌溶解的发生率增加。 5、在同时使用千扰素-α和白细胞原素后，观察到一些自身免疫性和炎症性疾病的恶化或初始表现，包括月牙状lgA肾小球肾炎、眼球重症肌无力、炎性关节炎、类风湿性甲状腺炎和Stavane- lohneon综合征。 6、虽然糖皮质激素已被证明可以减少白细胞原素引起的副作用，包括发热、肾功能不全、高胆红素血症、精神错乱和呼吸困难，但这些药物与白细胞原素同时使用可能会降低白细胞原素的抗肿瘤效果，因此应避免使用。 7、受体阻滞剂和其他抗高血压药物可能会加重白细胞原引起的低血压。 药物过量 使用Proleukin(阿地白介素)后的副作用似乎与剂量有关。超过推荐剂量与预期剂量限制性毒性更快发生有关。应监测Proleukin(阿地白介素)停用后持续存在的症状，并给予支持性治疗。静脉注射地塞米松可改善危及生命的毒性，这也可能导致Proleukin(阿地白介素)疗效的丧失。 成分 本品主要成分为阿地白介素。 性状 注射剂 贮存方法 1、将小瓶冻干Proleukin储存在温度为2-8°C(36-46°F)的冰箱中。 2、避光保护。储存在纸箱中，直至使用。 3、重新配制或稀释的Proleukin在2至25°C(36至77°F)冷藏和室温条件下最长可稳定48小时。但是，由于本产品不含防腐剂，因此应将重新配制和稀释的溶液储存在冰箱中。 生产厂家 瑞士诺华

拉罗替尼口服液 药品名：Vitrakvi 通用名：拉罗替尼 英文名：larotrectinib 全部名称：Vitrakvi、拉罗替尼口服液、larotrectinib 药品简述 Larotrectinib 是一种激酶抑制剂。VITRAKVI(larotrectinib) 胶囊和口服液使用硫酸 larotrectinib 制备。硫酸 larotrectinib 的分子式为C21H24F2N6O6S，分子量为526.51 g/mol（硫酸盐）和428 g/mol0.44 g/mol（游离碱）。化学名称为 (3 S)-N-{5-[(2 R)-2-（2,5-二氟苯基）-1-吡咯烷基] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶-3-基}-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺硫酸盐。 硫酸 Larotrectinib 的化学结构如下： 硫酸 Larotrectinib 为类白色至粉红色固体，无吸湿性。larotrectinib在37℃下的水溶性具有 pH 依赖性（根据 USP 溶解度描述术语，在pH 1.0下易溶，在pH 6.8下易溶）。 VITRAKVI(larotrectinib) 胶囊和口服液供口服使用。每粒胶囊含25或100 mg larotrectinib（分别为30.7和 123 mg 硫酸larotrectinib）硬胶囊。胶囊由明胶、二氧化钛和食用油墨组成。 口服液含20 mg/mL larotrectinib（24.6 mg/mL硫酸larotrectinib）及以下非活性成分：纯化水、HPD、蔗糖、甘油、山梨醇、柠檬酸、磷酸钠、柠檬酸钠二水合物、丙二醇和矫味剂。用尼泊金甲酯和山梨酸钾保存。 剂型和规格 1、胶囊 a、25 mg：白色不透明硬明胶胶囊，2号，胶囊体印有蓝色“BAYER”十字和“25 mg”字样。25 mg larotrectinib相当于30.7 mg硫酸larotrectinib。 b、100 mg：白色不透明硬明胶胶囊，0号，胶囊体印有蓝色“BAYER”十字和“100 mg”字样。100 mg larotrectinib相当于 123 mg 硫酸larotrectinib。 2、口服溶液 20 mg/mL：澄清黄色至橙色溶液。20 mg/mL larotrectinib相当于24.6 mg/mL硫酸larotrectinib。 适应症 VITRAKVI 适用于治疗符合以下条件的成人和儿童实体瘤患者： 1、携带神经营养受体酪氨酸激酶 (NTRK) 基因融合且无已知的获得性耐药突变； 2、转移或手术切除可能导致严重疾病； 3、无满意的替代治疗或治疗后进展。 根据 FDA 批准的试验选择患者进行治疗 [参见用法用量]。 基于总缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。 用法用量 基于肿瘤标本中存在 NTRK 基因融合，选择接受 VITRAKVI 治疗的患者。FDA批准的检测信息可参见http://www.fda.gov/companiondiagnostics. 1、推荐剂量 a、体表面积至少为1.0米-平方 VITRAKVI 的推荐剂量为 100 mg 口服给药，每日两次，与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 b、体表面积小于1.0米的儿童患者的推荐剂量-平方 VITRAKVI 的推荐剂量为100 mg/m 2，口服，每日两次，与或不与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 2、针对不良反应的剂量调整 对于3级或4级不良反应： a、停用VITRAKVI，直至不良反应消退或改善至基线或1级。如果在4周内消退，则在下一次剂量调整时恢复给药。 b、如果不良反应在4周内未消退，则永久停用VITRAKVI。 针对不良反应的 VITRAKVI 推荐剂量调整见表1。 3次剂量调整后无法耐受 VITRAKVI 的患者永久停用VITRAKVI。 3、与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药时的剂量调整 避免强效 CYP3A4 抑制剂与 VITRAKVI 同时给药。如果无法避免同时给予强效 CYP3A4 抑制剂，则将 VITRAKVI 剂量降低50%。停用抑制剂3-5个消除半衰期后，重新开始服用 CYP3A4 抑制剂前服用的 VITRAKVI 剂量 [参见药物相互作用]。 4、与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药的剂量调整 避免强效 CYP3A4 诱导剂与 VITRAKVI 同时给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药，则将 VITRAKVI 剂量加倍。诱导剂停用3-5个消除半衰期后，在开始 CYP3A4 诱导剂治疗前恢复 VITRAKVI 给药 [参见药物相互作用]。 5、肝损害患者的剂量调整 中度 (Child-Pugh B) 至重度 (Child-Pugh C) 肝损害患者将 VITRAKVI 的起始剂量降低50%[见特殊人群用药]。 6、给药 VITRAKVI 胶囊或口服液可互换使用。 请勿在下次计划给药后6小时内补服漏服的剂量。 如果服用一剂 VITRAKVI 后发生呕吐，请在计划时间服用下一剂。 胶囊 用水整粒吞服胶囊。请勿咀嚼或压碎胶囊。 口服溶液 a、将玻璃瓶装 VITRAKVI 口服液储存在冰箱中。首次开瓶90天后，丢弃任何未使用的 VITRAKVI 口服溶液。 b、在制备用于给药的口服剂量之前，请参阅使用说明书。 禁忌症 无 警告和注意事项 1、神经毒性 在接受 VITRAKVI 的176例患者中，53%的患者发生任何级别的神经系统不良反应，包括分别有6%和0.6%的患者发生的3级和4级神经系统不良反应 [参见不良反应 (6.1)]。大多数 (65%) 神经系统不良反应发生在治疗的前3个月内（范围：1天至2.2年）。3级神经系统不良反应包括谵妄 (2%)、构音障碍 (1%)、 头晕 (1%)、步态障碍 (1%) 和感觉异常 (1%)。1例患者发生了4级脑病 (0.6%)。导致剂量调整的神经系统不良反应包括头晕 (3%)、步态障碍 (1%)、谵妄 (1%)、记忆受损 (1%) 和震颤(1%) . 告知患者和看护人 VITRAKVI 的这些风险。建议患者如果出现神经系统不良反应，不要驾驶或操作危险机械。根据严重程度暂停或永久停用VITRAKVI。如果暂停给药，则在恢复给药时调整 VITRAKVI 剂量 [参见用法用量]。 2、肝毒性 在接受 VITRAKVI 的176例患者中，45%发生了任何级别的转氨酶升高，包括6%的患者发生的3级 AST 或 ALT 升高 [参见不良反应]。1例患者 (0.6%) 发生4级 ALT 升高。至下列事件的中位时间AST 升高发生时间为2个月（范围：1个月至2.6年）。至发生 ALT 升高的中位时间为2个月（范围：1个月至1.1年）。分别有4%和6%的患者发生导致剂量调整的 AST 和 ALT 升高。AST或 ALT 升高导致2%的患者永久停药。 在治疗的第一个月，每2周监测一次肝脏检查（包括 ALT 和AST），此后每月监测一次，并根据临床指征进行监测。根据严重程度暂停或永久停用VITRAKVI。如果暂停给药，则在恢复给药时调整 VITRAKVI 剂量 [参见用法用量]。 3、胚胎-胎仔毒性 根据携带导致 TRK 信号传导变化的先天性突变人类受试者的文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇使用 VITRAKVI 可能会对胎儿造成伤害。大鼠和兔接受 Larotrectinib 给药后的畸形发生率分别为临床剂量 100 mg 每日两次给药后的11和0.7倍。告知女性对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在治疗期间和 VITRAKVI 末次给药后1周内采取有效的避孕方法 [见特殊人群用药]。 不良反应 1、最常见的不良反应 (≥20%) 按发生频率降序排列为疲乏、恶心、头晕、呕吐、贫血、AST升高、咳嗽、ALT升高、便秘和腹泻。 2、最常见的严重不良反应 (≥2%) 为发热、腹泻、脓毒症、腹痛、脱水、蜂窝织炎和呕吐。51%的患者发生3级或4级不良反应；37%的患者发生导致给药中断或减量的不良反应，13%的患者因不良反应永久停用VITRAKVI。 3、导致停用 VITRAKVI 的最常见不良反应（各1-2%）为脑水肿、肠穿孔、心包积液、胸腔积液、小肠梗阻、脱水、疲乏、ALT升高、AST升高、肠外瘘、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肌无力、腹痛、乏力、食欲下降、呼吸困难、低钠血症、黄疸、晕厥、呕吐、急性髓性白血病和恶心。 4、导致剂量调整（中断或降低）的最常见不良反应 (≥3%) 为 ALT 升高 (6%)、AST升高 (6%) 和头晕 (3%)。大多数 (82%) 导致剂量调整的不良反应发生在暴露的前三个月。 5、≥10%的患者发生的 VITRAKVI 不良反应和≥5%的患者较基线恶化的实验室检查异常总结分别见表2和表3。 药物相互作用 1、其他药物对 VITRAKVI 的影响 a、强效 CYP3A4 抑制剂 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药可能增加 larotrectinib 血浆浓度，导致不良反应发生率升高。避免 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 抑制剂（包括葡萄柚或葡萄柚汁）同时给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 抑制剂联合给药，则根据建议调整 VITRAKVI 剂量 [见用法用量]。 b、强效 CYP3A4 诱导剂 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药可能降低 larotrectinib 的血浆浓度，从而降低 VITRAKVI 的疗效 [见临床药理学 (12.3)]。避免 VITRAKVI 与强效 CYP3A4 诱导剂（包括圣约翰草）联合给药。如果无法避免与强效 CYP3A4 诱导剂联合给药，则根据建议调整 VITRAKVI 剂量 [见用法用量]。 2、VITRAKVI 对其他药物的影响 敏感的 CYP3A4 底物 VITRAKVI 与敏感的 CYP3A4 底物联合给药可能增加其血浆浓度，从而增加不良反应的发生率或严重程度。避免 VITRAKVI 与敏感 CYP3A4 底物联合给药。如果无法避免同时给予这些敏感的 CYP3A4 底物，则监测患者是否出现这些药物的不良反应增加。 特殊人群用药 1、妊娠 风险总结 根据携带导致 TRK 信号传导变化的先天性突变人类受试者的文献报告、动物研究结果及其作用机制，孕妇使用 VITRAKVI 可能会对胚胎-胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用 VITRAKVI 的可用数据。 妊娠大鼠和家兔在器官形成期接受 larotrectinib 给药导致畸形的母体暴露量分别为 100 mg 每日两次临床剂量下的11和0.7倍（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。 在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。 数据 人体数据 已发表的 TRK 通路蛋白先天性突变个体报告表明，TRK介导的信号转导降低与肥胖、发育迟缓、认知障碍、对疼痛不敏感和无汗相关。 动物数据 Larotrectinib 可穿过动物胎盘。在器官形成期间对妊娠大鼠给药的胚胎-胎仔发育研究中，Larotrectinib在母体毒性剂量 [高达临床剂量 100 mg 每日两次给药时人体暴露量的40倍（基于曲线下面积 [AUC]）下未导致胚胎死亡；但 Larotrectinib 在 40 mg/kg 每日两次给药的母鼠中引起胎仔全身水肿 [是临床剂量 100 mg 每日两次给药时人体暴露量 [AUC] 的11倍]。在妊娠家兔中，larotrectinib 15 mg/kg b.i.d.（100 mg b.i.d.临床剂量下人体暴露量的0.7倍）给药引起脐膨出。 2、哺乳期 风险总结 没有关于人类乳汁中存在 larotrectinib 或其代谢物的数据，也没有关于其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在 larotrectinib 治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。 3、有生育能力的女性和男性 妊娠试验 在开始 VITRAKVI 之前，验证有生育能力的女性的妊娠状态[参见特殊人群用药1]。 避孕 孕妇使用 VITRAKVI 可能会对胚胎-胎儿造成危害 [参见特殊人群用药1]。 雌性 建议有生育能力的女性患者在 VITRAKVI 治疗期间和末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。 雄性 建议有生育能力女性伴侣的男性在 VITRAKVI 治疗期间和末次给药后1周内采取有效的避孕措施。 不孕症 雌性 根据1个月重复给药研究中雌性大鼠生殖道的组织病理学结果，VITRAKVI可能会降低生育力。 4、儿童用药 VITRAKVI 在儿童患者中的安全性和有效性是基于3项多中心、开放性、单组临床试验的数据确定的，这些试验在28天及以上的成人或儿童患者中开展 [参见不良反应]。 在12例儿童患者中评价了 VITRAKVI 的疗效，并在临床研究章节进行了描述。VITRAKVI的安全性在44例接受 VITRAKVI 的儿科患者。在这44例患者中，27%为1个月至 < 2岁 (n = 12)，43%为2岁至 < 12岁 (n = 19)，30%为12岁至 < 18岁 (n = 13)；43%为转移性疾病，57%为局部晚期疾病；91%既往接受过癌症治疗，包括手术、放疗或全身治疗。最常见的癌症为婴儿纤维肉瘤 (32%)、软组织肉瘤 (25%)、原发性 CNS 肿瘤 (20%) 和甲状腺癌 (9%)。中位暴露持续时间为5.4个月（范围：9天至1.9年）。 由于儿童和成人患者数量较少、VITRAKVI临床研究的单臂设计以及儿童和成人患者之间感染易感性的差异等混杂因素，无法确定 VITRAKVI 不良反应发生率的差异是否与患者年龄或其他因素有关。更常发生的3级或4级不良反应和实验室检查异常与成人患者相比，儿童患者中（每例患者的发生率至少增加5%）为体重增加 (11%vs. 2%) 和中性粒细胞减少 (20%vs. 2%)。44例儿科患者中的1例因不良反应（3级 ALT 升高）而停用VITRAKVI。 VITRAKVI 在儿童人群中的药代动力学与在成人中观察到的相似。 幼龄动物毒性数据 在幼龄大鼠毒性研究中，Larotrectinib从出生后 (PND) 第7-27天以0.2、2和7.5 mg/kg b.i.d.给药，及以0.6、6和 PND 28-70 期间22.5 mg/kg。给药期相当于新生儿至成年期的儿科人群。2/6 mg/kg每日2次的剂量 [约 为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量 (AUC) 的0.7倍] 和7.5/22.5 mg/kg每日两次（约为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量的4倍）导致 PND 9-99 期间死亡；在大多数病例中未确定明确死因。 主要结果是一过性中枢神经系统相关体征，包括两种性别动物的甩头、震颤和转圈。在暴露量约为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量 (AUC) 的4倍时，雌性动物迷宫游泳试验中的错误数量增加。中剂量组和高剂量组出现生长减慢和性发育延迟。给药动物的交配正常，但在7.5/22.5 mg/kg每日两次的高剂量下（约为 100 mg 每日两次临床剂量下人体暴露量的4倍），妊娠率降低。 5、老年患者用药 在总体安全性人群中接受 VITRAKVI 的176例患者中，22%的患者≥65岁，5%的患者≥75岁。VITRAKVI的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，因此无法确定其反应是否与年轻受试者不同。 6、肝损害 轻度肝损害 (Child-Pugh A) 患者不建议调整剂量。中度 (Child-Pugh B) 至重度受试者中的 Larotrectinib 清除率降低(Child-Pugh C) 肝损伤。根据建议降低 VITRAKVI 剂量 [见用法用量]。 7、肾损害 不建议对任何严重程度的肾损害患者进行剂量调整。 储存和处理 1、VITRAKVI 胶囊在68℉-77℉ (20℃-25℃) 室温下储存。 2、VITRAKVI 口服液在36°F-46°F(2°C-8°C) 冰箱中储存。请勿冷冻。 3、首次开瓶90天后，丢弃（处置）任何剩余的未使用 VITRAKVI 口服溶液。 将 VITRAKVI 和所有药品放置在儿童接触不到的地方。 生产厂家 Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.（德国拜耳）

奥普杜拉格(Opdualag) 药品名：西苯唑啉 英文名：nivolumab and relatlimab-rmbw injection 全部名称：奥普杜拉格、Opdualag、nivolumab and relatlimab-rmbw injection 药品简述 Nivolumab 和 relatlimab-rmbw 是两种IgG4κ单克隆抗体 (mAb) 的固定剂量复方制剂。纳武利尤单抗是一种程序性死亡受体-1(PD-1) 阻断抗体，分子量计算值为146 kDa，在重组中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞系中表达。Relatlimab是一种淋巴细胞活化基因-3(LAG-3) 阻断抗体，分子量计算值为148 kDa，在重组 CHO 细胞系中表达。 OPDUALAG（nivolumab和relatlimab-rmbw）注射液是一种无菌、不含防腐剂、澄清至乳白色、无色至淡黄色溶液，可能含有少量半透明至白色颗粒。OPDUALAG以 240 mg nivolumab 和 80 mg relatlimab 的形式提供，装于 20 mL 单剂量小瓶中，用于静脉给药。每毫升 OPDUALAG 溶液含12 mg nivolumab、4 mg relatlimab和组氨酸 (1.1 mg)、L-组氨酸盐酸盐一水合物 (2.7 mg)、戊酸 (0.008 mg)、聚山梨酯80(0.5 mg)、蔗糖 (85.6 mg) 和注射用水 (USP)。pH值为5.8。 剂型和规格 注射液：240 mg nivolumab和80 mg relatlimab/20 mL（12 mg和4 mg/mL），为澄清至乳白色、无色至淡黄色溶液，装于单剂量小瓶中。 适应症 OPDUALAG™适用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁或以上儿童患者。 用法用量 1、推荐剂量 对于体重至少 40 kg 的成人患者和12岁或以上儿童患者，OPDUALAG的推荐剂量为 480 mg nivolumab 和160 mg relatlimab，每4周静脉给药一次，直至疾病进展或发生不可接受的毒性。 尚未确定体重低于 40 kg 的≥12岁儿童患者的推荐剂量。 2、剂量调整 不建议降低 OPDUALAG 的剂量。一般而言，如果发生重度（3级）免疫介导的不良反应 (IMAR)，停用OPDUALAG。对于危及生命（4级）的IMAR、需要全身免疫抑制治疗的复发性重度（3级）IMAR或在开始类固醇治疗后12周内无法将皮质类固醇剂量减至≤10 mg/天泼尼松或等效药物的IMAR，应永久停用OPDUALAG。 需要与这些一般指南不同管理的不良反应的剂量调整总结见表1。 表1：不良反应的推荐剂量调整 *基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5.0版。 a皮质类固醇减量后完全或部分缓解（0-1级）的患者重新开始治疗。如果在末次给药后12周内未完全或部分消退，或在开始类固醇治疗后12周内无法将泼尼松减至 10 mg/天（或当量）或更低，则永久停药。 b根据临床严重程度，考虑对2级内分泌疾病暂停给药，直至激素替代治疗后症状改善。急性症状消退后重新开始治疗。 ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天冬氨酸氨基转移酶，DRESS = 伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹，SJS = Stevens Johnson综合征，TEN = 中毒性表皮坏死松解症，ULN = 正常上限 注意： OPDUALAG 是 nivolumab 和 relatlimab 的固定剂量复方制剂。 给药前，目视检查制剂小瓶中的溶液是否存在颗粒物和变色。OPDUALAG是一种澄清至乳白色、无色至淡黄色溶液。 如果溶液浑浊、变色或除少量半透明至白色微粒外还含有外来微粒，则丢弃小瓶。 准备 1、在制备输注溶液期间，使用无菌技术确保无菌，因为本品不含防腐剂。 2、OPDUALAG 可以稀释或未稀释给药，并以下表2中规定的最终浓度给药。 3、抽取所需体积的 OPDUALAG 并转移至静脉容器中。OPDUALAG与邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯 (DEHP) 增塑聚氯乙烯 (PVC)、醋酸乙烯酯 (EVA) 和聚烯烃 (PO) 静脉输液袋相容。 4、如果在给药前稀释OPDUALAG： a、用0.9%氯化钠注射液 (USP) 或5%葡萄糖注射液 (USP) 稀释 OPDUALAG 溶液，制备符合下表2中规定的最终浓度和最大输注体积参数的输注液。 b、然后轻轻翻转混合稀释溶液。请勿振摇。 5、输注准备后，丢弃部分使用的小瓶或空瓶。 表2： 按患者组列出的最大输注体积和浓度范围 *每组的浓度范围包括 12 mg/mL nivolumab 和 4 mg/mL rela tlimab 作为上限，这代表了制剂输注时未稀释的情况。 制备溶液的储存： 1、从制备至输注结束，在室温和室内光照条件下储存不超过8小时。如果在制备后8小时内未使用，则丢弃制备的溶液；或者在2°C-8°C(36°F-46°F) 冷藏、避光条件下储存，自制备之日起不得超过24小时（包括输液袋平衡至室温所允许的时间和输注持续时间）。如果在制备后24小时内未使用，则丢弃制备的溶液。请勿冷冻。 给药 1、通过含有无菌、无热原、低蛋白结合内联聚醚砜 (PES)、尼龙或聚偏二氟乙烯 (PVDF) 过滤器（孔径为0.2 μm-1.2 μm）的静脉管路输注 30 min 以上。 2、输注结束时冲洗静脉管路。 3、请勿通过同一静脉管路同时给予其他药物。 禁忌症 无 警告和注意事项 免疫介导的重度和致死性不良反应 1、OPDUALAG 可能破坏外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应 (IMAR)。警告和注意事项项下列出的重要 IMAR 可能不包括所有可能的重度和致死性IMAR。 2、OPDUALAG 可能破坏外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应 (IMAR)。警告和注意事项项下列出的重要 IMAR 可能不包括所有可能的重度和致死性IMAR。 3、IMAR 可能为重度或致死性，可发生于任何器官系统或组织。IMAR可在开始 LAG-3 和 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗后的任何时间发生。虽然 IMAR 通常在治疗期间出现，但 IMAR 也可在停药后出现。 4、早期识别和管理 IMAR 对于确保安全使用至关重要。密切监测患者可能是基础 IMAR 临床表现的症状和体征。在基线和治疗期间定期评价肝酶、肌酐和甲状腺功能。在疑似 IMAR 的情况下，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行机构医疗管理，包括适当的专科会诊。 5、根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。一般而言，如果 OPDUALAG 需要中断或停药，给予全身性皮质类固醇治疗（1-2 mg/kg/天泼尼松或等效药物），直至改善至1级或以下。一旦改善至≤1级，开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内继续减量。对于皮质类固醇治疗无法控制 IMAR 的患者，考虑给予其他全身性免疫抑制剂。 下文讨论了不一定需要全身性类固醇的不良反应（例如内分泌病和皮肤反应）的毒性管理指南。 1、免疫介导性肺炎 OPDUALAG 可引起免疫介导的肺炎，可能具有致死性。在接受其他 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗的患者中，既往接受过胸部放疗的患者的肺炎发生率更高。 3.7%(13/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生免疫介导的肺炎，包括3级 (0.6%) 和2级 (2.3%) 不良反应。肺炎导致0.8%的患者永久停用OPDUALAG，1.4%的患者暂停OPDUALAG。 100%(13/13) 的肺炎患者需要全身使用皮质类固醇。13例患者中85%的肺炎消退。在5例因肺炎停用 OPDUALAG 的患者中，5例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗；其中，无患者肺炎复发。 2、免疫介导的结肠炎 OPDUALAG 可引起免疫介导的结肠炎，定义为需要使用皮质类固醇且无明确替代病因。结肠炎定义中包括的常见症状为腹泻。在皮质类固醇难治性免疫介导的结肠炎患者中曾报告巨细胞病毒感染/再激活。在皮质类固醇难治性结肠炎病例中，考虑重复感染性检查，以排除其他病因。 7%(24/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生免疫介导的腹泻或结肠炎，包括3级 (1.1%) 和2级 (4.5%) 不良反应。结肠炎导致2%的患者永久停用OPDUALAG，2.8%的患者暂停OPDUALAG。 100%(24/24) 的腹泻或结肠炎患者需要全身使用皮质类固醇。24例患者中83%的结肠炎消退。在10例因结肠炎停用 OPDUALAG 的患者中，9例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗；其中，67%的患者结肠炎复发。 3、免疫介导的肝炎 OPDUALAG 可引起免疫介导的肝炎，定义为需要使用皮质类固醇且无明确的其他病因。 6%(20/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生免疫介导的肝炎，包括4级 (0.6%)、3级 (3.4%) 和2级 (1.4%) 不良反应。1.7%的患者因肝炎永久停用OPDUALAG，2.3%的患者停用OPDUALAG。 100%(20/20) 的肝炎患者需要全身使用皮质类固醇。20例患者中有70%的肝炎消退。在因肝炎停用 OPDUALAG 的8例患者中，6例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗；其中，50%的患者肝炎复发。 4、免疫介导的内分泌病 1）肾上腺功能不全 OPDUALAG 可引起原发性或继发性肾上腺功能不全。对于≥2级肾上腺功能不全，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代治疗。根据严重程度停用 OPDUALAG [见用法用量]。 4.2%(15/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生肾上腺功能不全，包括3级 (1.4%) 和2级 (2.5%) 不良反应。1.1%的患者因肾上腺功能不全而永久停用OPDUALAG，0.8%的患者停用OPDUALAG。 大约87%(13/15) 的肾上腺功能不全患者接受了激素替代治疗。87%(13/15) 的肾上腺功能不全患者需要全身应用皮质类固醇。15例患者中33%的肾上腺功能不全消退。在因肾上腺功能不全停用 OPDUALAG 的3例患者中，所有3例患者在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗。 2）垂体炎 OPDUALAG 可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为头痛、畏光或视野缺损等与占位效应相关的急性症状。垂体炎可引起垂体功能减退症。根据临床指征开始激素替代治疗。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。 接受 OPDUALAG 治疗的患者中有2.5%(9/355) 发生下垂体炎，包括3级 (0.3%) 和2级 (1.4%) 不良反应。0.3%的患者因垂体炎而永久停用OPDUALAG，0.6%的患者停用OPDUALAG。 所有 (9/9) 垂体炎患者均接受激素替代治疗。100%(9/9) 的垂体炎患者需要全身使用皮质类固醇。9例患者中22%的垂体炎消退。在2例因垂体炎停用 OPDUALAG 的患者中，症状改善后均未重新开始 OPDUALAG 治疗。 3）甲状腺疾病 OPDUALAG 可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可表现为伴或不伴内分泌病。甲状腺功能减退可继发于甲状腺功能亢进。根据临床指征开始激素替代治疗或药物治疗。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。 4）甲状腺炎 2.8%(10/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生甲状腺炎，包括2级 (1.1%) 不良反应。甲状腺炎未导致 OPDUALAG 永久停药。0.3%的患者因甲状腺炎停用OPDUALAG。 20%(2/10) 的甲状腺炎患者需要全身使用皮质类固醇。10例患者中90%的甲状腺炎消退。对于1例因甲状腺炎停用 OPDUALAG 的患者，在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗，甲状腺炎未复发。 5）甲状腺功能亢进 接受 OPDUALAG 治疗的患者中有6%(22/355) 发生甲状腺功能亢进，包括2级 (1.4%) 不良反应。甲状腺功能亢进未导致 OPDUALAG 永久停药。甲状腺功能亢进导致0.3%的患者停用OPDUALAG。 23%(5/22) 的患者需要全身使用皮质类固醇。22例患者中82%的甲状腺功能亢进消退。对于1例因甲状腺功能亢进停用 OPDUALAG 的患者，在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗，未复发甲状腺功能亢进。 6）甲状腺功能减退 17%(59/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生甲状腺功能减退，包括2级 (11%) 不良反应。甲状腺功能减退导致0.3%的患者永久停用OPDUALAG，2.5%的患者暂停OPDUALAG。 所有甲状腺功能减退症患者均不需要全身使用皮质类固醇。59例患者中12%的甲状腺功能减退消退。在9例因甲状腺功能减退停用 OPDUALAG 的患者中，6例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗；其中，33%的患者甲状腺功能减退复发。 1型糖尿病，可表现为糖尿病酮症酸中毒 监测患者是否出现高血糖症或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始胰岛素治疗。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。 0.3%(1/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生糖尿病，为3级 (0.3%) 不良反应，无糖尿病酮症酸中毒病例。糖尿病未导致任何患者永久停用或暂停OPDUALAG。 5、免疫介导的肾炎伴肾功能不全 OPDUALAG 可引起免疫介导的肾炎，定义为需要使用类固醇且无明确的其他病因。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量 (2.2)]。 2%(7/355) 接受 OPDUALAG 治疗的患者发生免疫介导的肾炎和肾功能不全，包括3级 (1.1%) 和2级 (0.8%) 不良反应。免疫介导的肾炎和肾功能不全导致0.8%的患者永久停用OPDUALAG，0.6%的患者停用OPDUALAG。 100%(7/7) 的肾炎和肾功能不全患者需要全身使用皮质类固醇。7例患者中有71%的肾炎和肾功能不全消退。2例患者中在因肾炎或肾功能不全而停用 OPDUALAG 的患者中，1例患者在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗，肾炎或肾功能不全未复发。 6、免疫介导的皮肤不良反应 OPDUALAG 可引起免疫介导的皮疹或皮炎，定义为需要使用类固醇且无明确替代病因。PD-1/L-1阻断抗体曾发生剥脱性皮炎，包括 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症和嗜酸性粒细胞增多及全身症状型药疹。外用润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度暂停或永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。 9%(33/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生免疫介导的皮疹，包括3级 (0.6%) 和2级 (3.4%) 不良反应。免疫介导的皮疹未导致 OPDUALAG 永久停药。免疫介导的皮疹导致1.4%的患者停用OPDUALAG。 88%(29/33) 的免疫介导性皮疹患者需要全身使用皮质类固醇。33例患者中70%的皮疹消退。在5例因免疫介导的皮疹而停用 OPDUALAG 的患者中，4例在症状改善后重新开始 OPDUALAG 治疗；其中，25%的患者免疫介导的皮疹复发。 7、免疫介导的心肌炎 OPDUALAG 可引起免疫介导的心肌炎，定义为需要使用类固醇且无明确替代病因。免疫介导的心肌炎的诊断需要高度怀疑。有心脏或心肺症状的患者应评估潜在的心肌炎。如果怀疑心肌炎，暂停给药，立即开始高剂量类固醇（泼尼松或甲泼尼龙 1-2 mg/kg/天）治疗，并及时安排心脏科会诊和诊断检查。如果临床确认，2-4级心肌炎应永久停用 OPDUALAG [见用法用量]。 1.7%(6/355) 的 OPDUALAG 治疗患者发生心肌炎，包括3级 (0.6%) 和2级 (1.1%) 不良反应。1.7%的患者因心肌炎而永久停用OPDUALAG。 100%(6/6) 的心肌炎患者需要全身应用皮质类固醇。6例患者中100%的心肌炎消退。 8、其他免疫介导的不良反应 在接受 OPDUALAG 或使用其他 PD-1/PD-L1 阻断抗体的患者中，以下具有临床意义的 IMAR 的发生率 < 1%（除非另有说明）。其中一些不良反应报告了重度或致死性病例。 心脏/血管：心包炎、血管炎。 神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、吉兰-巴雷综合征、神经轻瘫、自身免疫性神经病。 眼部：可能发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。部分病例可合并视网膜脱离。可发生各种级别的视力损害，包括失明。如果葡萄膜炎与其他 IMAR 联合发生，考虑 Vogt-Koyanagi-Harada 样综合征，因为这可能需要全身性类固醇治疗，以降低永久性视力丧失的风险。 胃肠道：胰腺炎包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎。 肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解（及相关后遗症，包括肾衰竭）、关节炎、风湿性多肌痛。 内分泌：甲状旁腺功能减退症。 其他（血液学/免疫）：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（Kikuchi淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥。 输液相关反应 OPDUALAG 可引起重度输注相关反应。发生重度或危及生命的输注相关反应的患者应停用OPDUALAG。轻度或中度输液相关反应患者应中断输注或减慢输注速率 [参见用法用量]。 在接受 OPDUALAG 60 min 静脉输注的患者中，7%(23/355) 的患者发生输注相关反应。 异基因造血干细胞移植的并发症 在接受 PD-1/PD-L1 受体阻断抗体治疗前或治疗后接受异基因造血干细胞移植 (HSCT) 的患者可能发生致死性和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病 (GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后的肝静脉闭塞性疾病和类固醇需求性发热综合征（无确定的感染原因）[参见不良反应]。尽管在 PD-1/PD-L1 阻断和同种异体 HSCT 之间进行干预治疗，但仍可能发生这些并发症。 密切随访患者是否有移植相关并发症的证据，并及时干预。在同种异体 HSCT 之前或之后，考虑 PD-1/PD-L1 受体阻断抗体治疗的获益-风险。 胚胎-胎仔毒性 根据其作用机制和初步研究数据，当对孕妇给药时，OPDUALAG可导致胎儿损害。在动物生殖研究中，食蟹猴从器官形成开始至分娩期间接受 nivolumab 给药导致流产和早产婴儿死亡增加。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在 OPDUALAG 治疗期间采取有效的避孕措施，直至 OPDUALAG 末次给药后至少5个月 [见特殊人群用药]。 不良反应 1、重度和致死性 IMAR [见警告和注意事项] 2、输液相关反应 [见警告和注意事项] 3、异基因 HSCT 的并发症 [参见警告和注意事项] 特殊人群用药 1、妊娠 风险总结 基于动物研究结果和作用机制，当对孕妇给药时，OPDUALAG可导致胎儿损害。食蟹猴从器官形成开始至分娩期间接受 nivolumab 给药导致流产和早产儿死亡增加（参见数据）。已知人 IgG4 可穿过胎盘；因此，nivolumab和 relatlimab 有可能从母体传递给发育中的胎儿。在妊娠中期和妊娠晚期，OPDUALAG的作用可能更大。尚无 OPDUALAG 在妊娠女性中的可用数据来评价药物相关风险。告知患者对胎儿的潜在风险。 在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。 数据 动物数据 静脉注射用 OPDUALAG 注射液含有 nivolumab 和 relatlimab [见描述]。 纳武单抗： PD-1/PD-L1 通路的一个功能是通过维持对胎儿的免疫耐受来保护妊娠。在从器官形成开始至分娩期间接受 nivolumab 每周两次给药的猴中评价了 nivolumab 对产前和产后发育的影响，其暴露水平比临床剂量3 mg/kg（基于AUC）下观察到的暴露水平高9-42倍。Nivolumab给药导致自然流产非剂量相关增加和新生儿死亡增加。在接受 nivolumab 治疗的存活食蟹猴幼崽中（32只幼崽中的18只与16只溶媒暴露幼崽中的11只相比），在整个6个月的出生后期间，无明显畸形，且对神经行为、免疫学或临床病理学参数无影响。 相关药物： 目前没有关于 relatlimab 的动物数据。使用同基因和异基因育种模型在小鼠中评价了鼠替代抗 LAG-3 抗体的作用。当在妊娠第6天开始给予抗 LAG-3 抗体时，在同基因或同种异体品种中均无母体或发育效应。 2、哺乳期 风险总结 尚无关于人乳汁中是否存在 nivolumab 和relatlimab、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。由于 nivolumab 和 relatlimab 可能经人乳分泌，并且母乳喂养的婴儿可能发生严重不良反应，因此建议患者在 OPDUALAG 治疗期间和末次给药后至少5个月内不要哺乳。 3、有生育能力的女性和男性 孕妇使用 OPDUALAG 可能会对胎儿造成危害。 妊娠试验 开始 OPDUALAG 治疗前，验证有生育能力的女性的妊娠状态。 避孕 建议有生育能力的女性在 OPDUALAG 治疗期间和末次给药后至少5个月内采取有效的避孕措施 [见临床药理学 (12.3)]。 4、儿童用药 OPDUALAG 治疗不可切除或转移性黑色素瘤的安全性和有效性已在12岁或以上体重至少 40 kg 的儿科患者中确立。OPDUALAG用于该适应症得到了在成人中进行的充分和良好对照研究的证据以及其他数据分析的支持，这些数据分析表明，nivolumab和12岁体重至少 40 kg 的儿科患者的 relatlimab 暴露量预期会产生与成人相似的安全性和疗效。单克隆抗体的药代动力学和不可切除或转移性黑色素瘤的病程在成人和12岁或以上儿童患者中充分相似，允许将成人患者的数据外推至12岁或以上儿童患者（体重至少40 kg）。尚未确定体重低于 40 kg 的≥12岁儿童患者的推荐剂量 [参见不良反应]。 尚未确定 OPDUALAG 在12岁或以上体重低于 40 kg 的儿科患者和12岁以下的儿科患者中的安全性和有效性。 5、老年患者用药 在 RELATIVITY-047 中接受 OPDUALAG 治疗的355例患者中，47%的患者为65岁或以上，29%为65-74岁，17%为75-84岁，1.7%为85岁及以上。在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。 储存和处理 OPDUALAG（nivolumab和relatlimab-rmbw）注射液是一种无菌、不含防腐剂、澄清至乳白色、无色至淡黄色的静脉注射溶液，以单剂量小瓶供应，每盒含 240 mg nivolumab 和80 mg relatlimab/20 mL（12 mg和4 mg/mL）(NDC 0003-7125-11)。 使用前，将 OPDUALAG 置于原始纸箱中，在2℃-8℃ (36℉-46℉) 下冷藏储存。请勿冷冻或振摇。 生产厂家 Bristol-Myers Squibb

长春新碱（Vincristine）简介 通用名：注射用硫酸长春新碱 商品名：注射用硫酸长春新碱 全部名称：长春新碱，注射用硫酸长春新碱，Vincristine，Oncovin，VCR 适应症： 急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。 恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌，尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。 乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。 用法用量： 成人剂量1～2mg(或1.4mg/m2）最大不大于2mg，年龄大于65岁者，最大每次1mg。儿童75μg／kg或2.0mg/m2，每周1次静脉注射或冲入。联合化疗是连用2周为一周期。 不良反应： 剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、神经毒性等，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。神经毒性常发生于40岁以上者，儿童的耐受性好于成人，恶性淋巴瘤病人出现神经毒性的倾向高于其他肿瘤病人。 骨髓抑制和消化道反应较轻。 有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。 可见脱发，偶见血压的改变。 禁忌： 本品不能作为肌肉、皮下或鞘内注射。 硫酸长春新碱不得用于脱髓鞘型进行性神颈肌肉萎缩综合征患者。 注意事项： 仅用于静脉注射，漏于皮下可导致组织坏死、蜂窝织炎。一旦漏出或可疑外漏，应立即停止输液，并予相应处理。 防止药液溅入眼内，一旦发生应立即用大量生理盐水冲洗，以后应用地塞米松眼膏保护）。 冲入静脉时避免日光直接照射。 肝功能异常时减量使用。 贮藏： 遮光，密闭，在冷处（2-10℃）保存。 作用机制： 长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。对小鼠Ridgeway成骨肉瘤、Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用。长春新碱对培养的人肝癌细胞株（SMMC-7721）有明显的抗癌作用，长春新碱的浓度为100ng/ml和50ng/ml时，可使大部分癌细胞变圆。包膜变厚，且脱落成悬浮态。浓度为100ng/ml和50ng/ml时可使大部分瘤细胞变圆，胞膜变厚，且脱落呈悬浮状态。长春新碱100ng/ml浓度作用于细胞于第二天和50ng/ml于6天起，细胞增殖抑制率就十分明显{抑制率50%}，长春新碱100ng/ml浓度于作用后第8天起，增殖抑制率达99.64%。同时随着VCR浓度的增加，蛋白质含量抑制率增至75.21%（25ng/ml）时，其对癌细胞的杀伤率亦随着增加。长春新碱对人视网膜母细胞瘤细胞系HOX-Rb44有较强的抑制作用，半数抑制浓度IC50为0.31ug/ml，长春新碱浓度达0.01ug/ml时，可显著诱导K562细胞的调亡。 安全与疗效： 为探讨长春新碱在乳腺癌患者中的临床疗效。选取184例乳腺癌患者为研究对象，将其根据化疗方式不同分为对照组(米托蒽醌组)92例和观察组(米托蒽醌联合长春新碱组)92例，后将两组患者的治疗总有效率、不良反应发生率及治疗后1个月和3个月的生存质量评分进行统计比较。结果：观察组的治疗总有效率及治疗后1个月 和3个月的生存质量评分均高于对照组，P均＜0.05，差异有统计学意义。但两组患者不良反应发生率比较，P＞0.05，差异无统计学意义。结论：长春新碱在乳腺癌患者中的临床疗效好，不良反应未见升高，可改善患者的生存质量。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/b22e4c8e-dbe1-4d4b-a026-e1812974071c/spl-doc?hl=Vincristine

丙卡巴肼（Procarbazine）简介 通用名：盐酸丙卡巴肼 商品名：Natulan 全部名称：丙卡巴肼，甲基苄肼，甲苄肼，盐酸甲基苄肼，甲肼苄甲酰异丙胺，Procarbazine，Natulan，PCZ 适应症： 霍奇金病：可使1/3～1/2患者完全缓解，与氮芥、长春新碱、泼尼松组成的MOPP方案是治疗霍奇金病的基本方案之一。 对非霍奇金淋巴瘤、恶性组织细胞病（恶性组织细胞增生症）、蕈样真菌病（蕈样肉芽肿）、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、脑瘤等也有一定疗效。 与放射治疗合并应用，治疗对放射抗拒的支气管腺癌显示有益的效果。 用法用量： 口服：每天150～300mg，分3～4次服，也可150～200mg睡前顿服，连服2周，4周后重复，1个疗程总剂量根据血象而定，一般7～9g。组成MOPP方案治疗霍奇金病时，每天100mg/m2，连服14天。 静脉滴注：2～7mg/kg，从较低剂量开始逐渐增加，1个疗程总量7～10g。 不良反应： 胃肠道反应常见有恶心、呕吐，偶见口腔炎、口干、吞咽困难、腹泻及便秘。 骨髓抑制可致白细胞、血小板减少，有出血倾向，亦可致贫血。 较常见头痛、乏力、嗜睡，偶有眩晕、抑郁、失眠、幻觉、共济失调、复视及眼球震颤。还可见肌肉痛和关节痛等。罕见昏迷及惊厥。 偶见过敏性皮炎、疱疹、痒疹、色素沉着及脱发等。 其它症状有寒战、发热及出汗，偶见心动过速和血压下降。 肝、肾功能不良者慎用或减量。孕妇不宜应用。 禁忌： 严重肝肾功能损害者及孕妇禁用。 注意事项： 器质性脑病、心肺功能不全、肝肾功能不良、呼吸衰竭慎用。 老年人、儿童、妊娠及哺乳期妇女使用安全性：老年人和儿童，易出现反常性反应如易怒、焦虑、紧张状态等，用药剂量减半。哺乳妇女慎用。 药物过量与处理：药物过量与处理有嗜睡、慌乱、反射反应减退或消失、呼吸减弱、血压过低等，甚至昏迷。治疗包括血压、心率等的监测，洗胃、输液、吸氧。血液透析没有效果。 肝、肾功能不全时是否需调整剂量：肝功能损害时消除t1/2轻微延长，肾功能不全（或受损）需调整剂量。 其他：用药期间不宜从事驾驶、登高等有危险的工作。  贮藏： 遮光，密封、室温保存。 作用机制： PCZ能抑制DNA和蛋白质的合成。进入人体后自身氧化形成H2O2和OH－基，可引起类似电离辐射样作用，特别使鸟嘌呤第3位和腺嘌呤第1位上甲基化。有多种生物效应，如抑制细胞有丝分裂、使染色体排列紊乱、致畸、致癌、免疫抑制、细胞毒作用等。PCZ能抑制细胞有丝分裂，使染色体排列紊乱，有致畸、致癌、细胞毒作用等多种生物效应。在体内释放出甲基正离子，与DNA结合而使之解聚，系细胞周期非特异性药物，主要作用于G1/S边界，并对S期有延缓作用。它与烷化剂、长春新碱、皮质激素无交叉耐药，与上述药物合用时能明显提高疗效。 安全与疗效： 丙卡巴肼主要用于霍奇金病，有1/3~1/2的病人能获得完全缓解，缓解期为3~6个月或更长。对其他恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肺癌亦有一定疗效。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/1aa75a3a-18c9-49e1-91a6-293d0b7da756/spl-doc?hl=Procarbazine

达卡巴嗪（Dacarbazine）简介 通用名：注射用达卡巴嗪 商品名：博尔立舒 全部名称：达卡巴嗪，注射用达卡巴嗪，博尔立舒，达卡巴嗪柠檬酸盐，达卡比嗪，氨烯咪胺，氮烯唑胺，枸橼酸达卡巴嗪，枸橼酸氮烯咪胺，甲氮咪胺，甲嗪咪唑胺，卡达巴抗黑瘤，抗黑瘤素，三氯烯咪唑胺，三嗪咪唑，三嗪咪唑胺，Biocarbazine-R，Da-c，Dacarbazine 适应症： 适用于黑色素瘤、软组织肿瘤、恶性淋巴瘤等。 用法用量： 静脉注射：一次200～400mg，连用3～5日，用氯化钠注射液溶解后静脉推注，也可用5%葡萄糖注射液250ml稀释后静脉滴注。 联合化疗：①ABVD(多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪)，主要用于霍奇金型淋巴瘤；②CY-VA-DIC(环磷酰胺、长春碱、多柔比星及达卡巴嗪)主要用于软组织肉瘤。 不良反应： 1.骨髓抑制，白细胞减少发生于给药后16～20日，白细胞最低见于给药后21～25日，血小板减少发生于给药后16日。 2.胃肠道反应较常见，有食欲不振、恶心、呕吐，一般发生于给药后1～12小时，偶有黏膜炎。 3.偶有流感样综合征，发生于给药后7日，持续1～3周。也可有面部麻木、脱发。 禁忌： 孕妇禁用。 水痘或带状疱疹患者及有严重过敏史者禁用。 注意事项： 1.用药期间应停止哺乳。 2.对诊断的干扰：使用本品时可引起血清尿素氮、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶及门冬氨酸氨基转移酶暂时性升高。 3.用药期间禁止活病毒疫苗接种。 4.肝肾功能损害、感染患者慎用本品。 5.用药期间应定期检查血尿素氮、肌酐、尿酸、血清胆红素、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶。 6.因本品对光和热极不稳定、遇光或热易变红，在水中不稳定，放置后溶液变浅红色。需临时配制，溶解后立即注射。并尽量避光。 7.静脉滴注速度不宜太快。 8. 防止药物外漏，避免对局部组织刺激。 贮藏：  5℃以下密闭避光保存。 作用机制： 本品为嘌呤生物合成的前体，能干扰嘌呤的生物合成，进入体内后由肝微粒体去甲基形成单甲基化合物，具有直接细胞毒作用。 主要作用于G2期。抑制嘌呤、RNA和蛋白质的合成，也影响DNA的合成，所以也有人认为是一种烷化剂。 安全与疗效： 达卡巴嗪可以用于黑色素瘤的治疗，其中临床试验证实达卡巴嗪是晚期黑色素肿瘤的常用方案，但是单药的有效率只有7%~13%，达卡巴嗪联合其他化疗药物并没有给患者带来生存获益，且毒副作用增加，目前只有研究结果初步表明，Ad*mda-7与达卡巴嗪联合应用取得了比较好的治疗效果。 达卡巴嗪治疗黑色素瘤有效果，通过其治疗可以帮助患者延长生命。达卡巴嗪可以单独治疗，也可以与其它的化疗药物联合治疗。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0d81315c-7021-4091-b703-ad135390c936/spl-doc?hl=Dacarbazine

顺铂（cisplatin）简介 通用名：顺铂 商品名：顺铂 全部名称：顺铂，顺式-二氯二氨合铂，顺氯氨铂，cisplatin 适应症： 小细胞与非小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肉瘤、头颈部肿瘤及各种鳞状上皮癌和恶性淋巴瘤的治疗。 用法用量： 静脉注射或静脉滴注：每次20～30mg，或20mg/m2，溶于生理盐水20～30mL中静脉注射，或溶于5%葡萄糖注射液250～500mL中静脉滴注，在第1天和第8天使用为1个周期，一般3～4周重复，可间断用药3～4个周期。 大剂量：80～120mg/m2，每3周1次，同时注意水化，使患者尿量保持在2000～3000mL，也可加用甘露醇利尿。 胸腹腔注射：胸腔7～10日1次，每次30～60mg。腹腔每次100～160mg。 动脉注射：每次20～30mL，中由插管推注，连用5日为1周期，间隔3周可重复。动脉灌注主要用于头颈部肿瘤。 不良反应： 肾脏毒性：单次中、大剂量用药后，偶会出现轻微、可逆的肾功能障碍，可出现微量血尿。多次高剂量和短期内重复用药，会出现不可逆的肾功能障碍，严重时肾小管坏死，导致无尿和尿毒症。 消化系统：包括恶心、呕吐、食欲减低和腹泻等，反应常在给药后1～6小时内发生，最长不超过24～48小时。偶见肝功能障碍、血清转氨酶增加，停药后可恢复。 造血系统：表现为白细胞和（或）血小板的减少，一般与用药剂量有关，骨髓抑制一般在3周左右达高峰，4～6周恢复。 耳毒性：可出现耳鸣和高频听力减低，多为可逆性，不须特殊处理。 神经毒性：多见于总量超过300mg/m2的患者，周围神经损伤多见，表现为运动失调、肌痛、上下肢感觉异常等；少数病人可能出现大脑功能障碍，亦可出现癫痫，球后视神经炎等。 过敏反应：如心率加快，血压降低、呼吸困难、面部水肿、变态性发热反应等，都可能出现。 高尿酸血症：常出现腿肿胀和关节痛。 血浆电解质紊乱：低镁血症、低钙血症、肌肉痉挛。 心脏毒性：少见心率失常、心电图改变、心动过缓或过速、心功能不全等。 免疫系统：会出现免疫抑制反应。 牙龈变化：牙龈会有铂金属沉积。 患者接受动脉或静脉注射的肢体可能出现局部肿胀。疼痛、红斑及皮肤溃疡、局部静脉炎等少见。也有可能出现脱发、精子、卵子形成障碍和男性乳房女性化等现象。 继发性非淋巴细胞性白血病的出现与顺铂化疗使用有关。 血管性病变，如脑缺血、冠状动脉缺血、外周血管障碍类似Ravnaud综合征等副作用少见，但可能与顺铂使用有关。 禁忌： 对顺铂和其它含铂制剂过敏者、怀孕、哺乳期、骨髓机能减退、严重肾功能损害、失水过多、水痘、带状疱疹、痛风、高尿酸血症、近期感染及因顺铂而引起的外周神经病等患者禁用。 注意事项： 1.使用：（1）在运用较大剂量（80~120mg/m2）时，必须同时进行水化和利尿。所谓水化疗法即水化、利快活与增加尿中氯量，以降低肾脏毒性的一种治疗方法。一般在大剂量DDP给药前先给生理盐水或葡萄糖溶解1000mL加氯释后滴注。DDP用生理盐水200mL稀释后滴注。DDP给药前，一次给20%甘露醇125mL，DDP滴完后再用125mL，以达到利尿之目的。一般每日液体总量3000～4000mL，输液从DDP给药前6～12小时开始，持续至DDP滴完后6小时为止；有的大剂量DDP一次给药，则连续输液3日，输液中根据尿量，每次给速尿40mg静脉冲入。（2）为减轻毒副作用，用药期间尚应多饮水；用药前宜选用各类止吐药；同时备用肾上腺素、皮质激素、抗组织胺药，以便急救使用；用DDP后可肌肉注射安钠咖以巩固疗效。（3）在用药前、中、后均应监测血、尿及肝肾功能。其停药指片为：白细胞<3.5x109/L，血小板<75x 109/L持续性恶心，呕吐；早期肾脏毒性如尿中白细胞10、红细胞10、管型5/高倍视野以上者；血清肌酐>186～351mmol/L者；过敏反应；在用药过程中发现有肾病史、肾功能不良及患有中耳炎的患者。若血清肌酐、尿素氮、白细胞、血小板等恢复到正常水平，一般情况良好，则可重复用药。（4）本品可减少BLM的肾排泄而增加其肺毒性；与氨基甙类抗生素合用可发生致命的肾衰，并可能加重耳的损害；抗级别织胺药、吩噻嗪类等可能会掩盖DDP的耳毒性。（5）DDP在生理盐水中溶解较慢，可加温30℃左右振荡助溶，也可选用溶液制剂。 2.下列患者用药特别慎重：即往有肾病史、造血系统功能不全、听神经功能障碍、用药前曾接受其它化疗或放射治疗、及非顺铂引起的外周神经炎等。 3.治疗前后，治疗期间和每一疗程之前，应作如下检查：肝、肾功能、全血计数、血钙以及听神经功能、神经系统功能等检查。此外，在治疗期间，每周应检查全血计数。通常需待器官功能恢复正常后，才可重复下一疗程。 4.化疗期间与化疗后，男女病人均需严格避孕。治疗后若想怀孕，需事先进行遗传学咨询。 5.顺铂可能影响注意力集中、驾驶和机械操作能力。 6. 本品应避免接触铝金属（如铝金属注射针器等）。 7.在化疗期间与化疗后，病人必需饮用足够的水份。 贮藏： 遮光，密闭室温保存。 作用机制： 顺铂，是目前常用的金属铂类络合物，在分子中铂原子对其抗肿瘤作用有重要意义。但只有顺式才有意义，反式无效。可与DNA链交叉连接，显示出细胞毒作用。溶解后在体内无需载体转运，即可通过带电的细胞膜。由于细胞内氯离子浓度低 (4mmol/L)，氯离子为水所取代，电荷呈阳性，具有类似烷化剂双功能基团的作用，可与细胞核内DNA的碱基结合，形成三种形式的交联，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录，高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。 顺铂属于细胞周期的非特异性药物，具有细胞毒性，由于癌细胞较正常细胞的增殖和合成更为迅速，癌细胞对本品的细胞毒性作用就更为敏感，可抑制癌细胞DNA复制过程，并损伤其细胞膜上的结构，有较强的广谱抗癌作用。 安全与疗效： 2010年加拿大的一项回顾性分析显示，BRCA1突变患者单用顺铂，病理完全缓解率（pCR率）达到惊人的83%（含蒽环紫杉方案新辅助化疗TNBC的pCR率也就35%左右）。于是，因为BRCA1突变与铂类药物这种亲密关系，有专家在JCO上发文提出了“靶向化疗”概念。2014年一项新辅助研究公布的数据尽管没有前面的数据惊人，但也表现不俗，使用顺铂治疗的BRCA1突变患者的pCR率为61%。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/b2b029f5-0d7e-4e7f-accc-b722aec34c68/spl-doc?hl=cisplatin

多西他赛（Docetaxel）简介 通用名：多西他赛注射液 商品名：泰索帝 全部名称：多西他赛，多西他赛注射液，多西紫杉醇，多烯紫杉醇，泰索帝，艾素，多帕菲，多西紫杉，紫杉特尔，Docetaxel，Taxotere，TXT 适应症： 对晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌有较好的疗效。对头颈部癌、胰腺癌、小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、软组织肉瘤也有一定的疗效。 用法用量： 静脉滴注给药，单药剂量为75～100mg/m2，国内用75mg/m2，联合用药使用60～75mg/m2，静脉滴注1小时，每3周重复1次。 近年来，国内外有许多学者采用每周疗法，一般单药剂量为35～40mg/m2，一周1次，连用6周，停2周。 推荐在使用多西紫杉醇前每日开始口服地塞米松8mg，每12小时1次，连用3日。 本品应以所提供的溶媒溶解，然后以氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释，终浓度为0.3～0.9mg/ml。 不良反应： 骨髓抑制：中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少 过敏反应：瘙痒、潮红、皮疹、药物热、寒战、支气管痉挛、呼吸困难、低血压 体液潴留和水肿：毛细血管通透性增加及体重增加、下肢体液潴留、全身水肿、胸腹腔积液、心包积液 皮肤反应：手、足，亦可在臂部、脸部和胸部出现皮疹，可伴随瘙痒；指（趾）甲改变，色素沉着，甚至指（趾）甲脱落。 胃肠道反应：恶心、呕吐和腹泻 其他：脱发、乏力、黏膜炎、关节痛、肌肉痛、注射部位反应、神经毒性及心血管毒性 禁忌： 对本品过敏者禁用。 严重骨髓抑制、严重肝肾功能损害者、妊娠及哺乳期妇女禁用。 注意事项： 多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。 在肝功能异常患者、使用本品高剂量治疗患者和既往接受铂类药物治疗的非小细胞肺癌患者，使用多西他赛剂量达100mg/m2时，与治疗相关的死亡的发生率会增加。 所有病人在接受多西他赛治疗前需预服药物以减轻体液潴留的发生，预服药物只包括糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛注射头一天开始服用，每日16mg，服用4~5天。 中性粒细胞减少是最常见的副反应。多西他赛治疗期间应经常对白细胞数目进行监测。当病人中性粒细胞数目恢复至>1500个/mm3以上时才能接受多西他赛的治疗，多西他赛治疗期间如果发生严重的中性粒细胞减少(<500个/mm3并持续7天或7天以上)，在下一个疗程中建议减低剂量，如仍有相同问题发生，则建议再减低剂量或停止治疗。 在多西他赛开始滴注的最初几分钟内有可能发生过敏反应。如果发生过敏反应的症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需中止治疗。发果发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛或全身皮疹/红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。对已发生严重不良反应的病人不能再次应用多西他赛。 多西他赛治疗期间可能发生外周神经毒性。如果反应严重，则建议在下一个疗程中减低剂量。 如已观察到的皮肤反应有肢端(手心或足底)局限性红斑伴水肿、脱皮等。此类毒性可能导致中断或停止治疗。 肝功能有损害的病人：如果血清氨基转移酶(ALT和、或AST)超过正常值上限1.5倍，同时伴有碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍，存在发生严重不良反应的高度危险，如毒性死亡，包括致死的脓毒症，胃肠道出血，以及发热性中性粒细胞减少症，感染，血小板减少症，口炎和乏力。因此，这些病人不应使用，并且在基线和每个化疗周期前要检测肝功能。 贮藏： 2～8℃，密闭遮光。 作用机制： 多西他赛可加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。 安全与疗效： 目前的研究表明，多西他赛单药方案应用于乳腺癌新辅助化疗，可获得与传统化疗方案相媲美的效果。Amat等采用多西他赛 100 mg/m2，每3周用药1次，每3周为1周期，共6周期的治疗方案，然后进行手术和放疗。结果显示，临床总缓解率为68.4%，其中临床完全缓解率为19.0%，病理完全缓解率为19.8%。与每3周1次用药的方案相比，每周1次用药可提高疗效，并能降低副反应的发生，其推荐剂量为36~42 mg/m2。目前相关文献报道多数是多西他赛与其他药物联合方案治疗肿瘤。有报道阿霉素联合多西他赛方案治疗39例局部晚期乳腺癌的研究结果显示，临床缓解率为38.2%，进展率为5.9%，保乳率51%。随访32个月，无复发生存率88%。这些结果提示阿霉素联合多西他赛的剂量密度方案治疗局部晚期乳腺癌疗效较好，而且能提高保乳率。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/ff7fb2c2-97a7-4716-a269-925ca30cf0f1/spl-doc?hl=Docetaxel

特瑞普利单抗（Toripalimab）简介 通用名：特瑞普利单抗注射液 商品名：拓益 全部名称：特瑞普利单抗，特瑞普利单抗注射液，拓益，Toripalimab 适应症： 适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。 用法用量： 本品首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果患者对30分钟的输注也具有良好的耐受性，后续所有输注均可在30分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。 推荐剂量为 3 mg/kg，静脉输注每 2 周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 不良反应： ≥10%： 贫血、ALT（丙氨酸转氨酶）升高、乏力、AST（谷草转氨酶）升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数降低、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。 ≥1%： 贫血、低钠血症、感染性肺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高、ALT（丙氨酸转氨酶）升高、乏力、AST（谷草转氨酶）升高和血小板减少症。 禁忌： 对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在超敏反应的患者。 注意事项： 免疫相关不良反应：接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。 免疫相关性肺炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的报告，包括死亡病例。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状（例如呼吸困难、缺氧）、体征及影像检查（例如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等），并排除其他可能的病因。对2级免疫相关性肺炎，暂停本品治疗。3-4级或复发性≥2级免疫相关性肺炎，应永久停用本品。 免疫相关性腹泻及结肠炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性腹泻的报告。监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基础疾病相关的病因。2－3级免疫相关性结肠炎，暂停本品治疗。4级免疫相关性结肠炎，应永久停用本品。 免疫相关性肝炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有肝炎的报告，包括死亡病例。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，暂停本品治疗。3-4级免疫相关性肝炎，应永久停用本品。 免疫相关性肾炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有肾炎报告。应定期（每个月）监测患者腎功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2－3级血肌酊升高，应暂停本品治疗。4级血肌酐升高，应永久停用本品。 甲状腺功能亢进及甲状腺功能衰退：在接受特瑞普利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2－3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腙激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗。 高血糖及I型糖尿病：在接受特瑞普利单抗的患者中有高血糖及I型糖尿病的报告。应密切监測患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级I型糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗。 垂体炎：在接受特瑞普利单抗的患者中有垂体炎的报告。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性2－3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗。 血小板减少症：在接受特瑞普利单抗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。3级血小板减少，暂停用药，对症支持治疗，直至改善至0－1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。4级血小板减少，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗。 贮藏： 于2~8℃避光保存、运输，不可冷冻。 作用机制： T细胞表达的PD－1受体与其配体PDL1、PDL2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与T细胞表面的PD1结合，阻断其与配体PD－L1和PDL2的结合，从而消除PD－1信号通路免疫抑制。本品可促进T细胞增殖，激活细胞功能，抑制肿瘤生长。 安全与疗效： 2018年12月，作为国产PD1"拓益"，获得中国药监局批准。报告显示：按照临床病理亚型分析，针对不同病理的黑色素瘤患者的客观反应率：皮肤型患者为31%，肢端型患者为14%，粘膜型患者为0%，原发灶不明患者为23.1%。中位随访期也就相当于中位生存期12.4个月，参加临床实验的患者最长活了20.5个月，最短活了9个月，平均生存期只有12.4个月。 2018年12月17日，君实生物研发的特瑞普利单抗（商品名：拓益）在中国获批上市。凭借其III期临床试验的显著效果，拓益正式在本土开启肿瘤优化治疗的新篇章。作为首个国产PD-1抗体药物，拓益填补了国产PD-1单抗的空白，这标志着中国肿瘤免疫治疗水平更进了一步，也预示着未来将有更多的中国患者从既具有国际先进治疗水平，又属于中国人自己的PD-1单抗药物中获益。 完整说明书详见：https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=051bf20717e3b2424d742d31e76d1566

注射用阿扎胞苷（Azacitidine）简介 通用名：阿扎胞苷 商品名：维达莎 全部名称：阿扎胞苷，注射用阿扎胞苷，维达莎，5-氮杂胞苷，5-氮杂胞嘧啶核苷，5-Azacytidine，Ladakamycin，Azacitidine，vidaza 适应症： 骨髓增生异常综合症（MDS）、急性非淋巴细胞性白血病、乳腺癌、肠癌、黑色素瘤 用法用量： 静注或静滴,一次1-2mg/kg,一日1次。 不良反应： 贫血,中性粒细胞减少和血小板减少 肝性昏迷 血肌酐升高,肾衰竭和肾小管酸中毒 肿痼溶解综合征 最常发生的不良反应:恶心,贫血,血小板减少,呕吐,发热,白细胞减少,腹泻,注射部位红斑,便秘,中性粒细胞减少,瘀斑。 禁忌： 禁用于晚期恶性肝肿瘤患者。 禁用于已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者。 注意事项： 贫血,中性粒细胞减少和血小板减少:阿扎胞苷导致贫血、中性粒细胞减少和血小板藏少。多次监测全血细胞计数,以评估缓解和/或毒性,至少在每给药周期前进行监测。首个周期以推荐剂量给药后,基于血细胞最低值计数和血液应答调整后续周的剂量。 既往患有重度肝损害患者中的阿扎胞苷毒性:由于在既往患有重度肝损害的患者中阿扎胞苷具有潜在肝毒性,因而肝疾病患者用药需谨慎。由于疾病的转移性导致患者具有广泛肿瘤负担,据报告此类患者在阿扎胞苷治疗期间曾发生进行性肝昏迷和死亡,特别是在基线白蛋白<30g/L的此类患者中。阿扎胞苷禁用于晚期恶性肝肿瘤患者。 肾毒性：在接受阿扎胞苷静脉给药与用于非MDS的其它化疗药物联合治疗的患者中报告了不同程度的毒性反应,从血肌酐升高至肾衰竭和死亡。另外，阿扎胞苷和依托泊苷治疗的5名CML患者中发生了肾小管酸中毒，定义为血清碳酸氢盐降低至< 20 mEq/L伴碱性尿和低血钾（血清钾<3 mEq/L）。如果发生无法解释的血清碳酸氢盐降低<20 mEq/L或BUN或血肌酐升高，则应当减小剂量或暂停给药。肾损害患者发生肾毒性的风险可能增加。此外，阿扎胞苷及其代谢产物主要经肾脏排泄。因而，应当密切监测肾毒性。临床试验中排除了肾损害的MDS患者。 妊娠期用药：妊娠妇女使用本品时，可能会给胎儿带来伤害。阿扎胞苷在动物中导致先天畸形。应建议育龄女性在接受阿扎胞苷治疗期间避免妊娠。目前尚未开展对妊娠女性使用阿扎胞苷的充分的且良好对照的研究。如果患者在妊娠期使用本品或者在用药期间妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害。 男性用药：应建议男性患者在接受阿扎胞苷治疗期间不宜生育）。动物研究中，雄性小鼠和大鼠受孕前经阿扎胞苷处理会导致交配的雌性动物胚胎流产率增加。 肿瘤溶解综合征：具有肿瘤溶解综合征风险的患者是指治疗前高肿瘤负荷的患者。对这些患者应进行严密监测并采取适当的预防措施。 对驾驶或操作机器能力的影响：未研究本品对驾驶或操作机器能力的影响。 贮藏： 25℃以下保存。 作用机制： 阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物,通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。阿扎胞苷在体外对DNA甲基化有最大排制作用时的浓度对DNA的合成未见明显的抑制作用。DNA的去甲基化可修复基因的正常功能,该功能对于细胞的分化和增殖起关键作用。阿扎胞苷的细胞毒作用可引起处于快速分裂状态的细胞死亡,包括对正常生长调控机制不产生应答的癌细胞。非增殖期的细胞对阿扎胞苷相对不敏感。 安全与疗效： 支持阿扎胞苷效果的3期临床试验结果有好几个，比如2009年的《柳叶刀.肿瘤学》上，一个针对中危/高危骨髓增生异常综合症患者的大型试验中，维达莎历史上第一次显著延长了此类患者的中位总生存期！维达莎组是24.5个月，而传统疗法组（包括支持护理、低剂量阿糖胞苷或高剂量化疗）组的中位总生存期仅为15个月。在2年的时候，维达莎组有51%的患者还活着，但对照组只有26%。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/3495a71a-cc04-4776-851f-f185956f32af/spl-doc?hl=vidaza

比美替尼（Binimetinib）简介 通用名：比美替尼 商品名称：Mektovi 全部名称：比美替尼，贝美替尼，Binimetinib，Mektovi 适应症： 比美替尼是一种激酶抑制剂，与恩考芬尼联合用于治疗患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 用法用量： 推荐剂量为口服45毫克，每日两次，与恩考芬尼联合使用直至疾病进展或不可接受的毒性。 不良反应： >10%: 心血管：外周水肿（13%）、高血压（11%） 中枢神经系统：疲劳（43%）、头晕（15%） 皮肤科：皮疹（22%） 内分泌和代谢：γ-谷氨酰转移酶升高（45%），低钠血症（18%） 胃肠道：恶心（41%）、腹泻（36%）、呕吐（30%）、腹痛（28%）、便秘（22%） 血液和肿瘤学：贫血（36%，3/4级：4%），出血（19%，3/4级：3%），白细胞减少（13%），淋巴细胞减少（13%，3/4级：2%），中性粒细胞减少（13%，3/4级：3%） 肝：血清丙氨酸转氨酶升高（29%），血清天冬氨酸转氨酶升高（27%），血清碱性磷酸酶升高（21%） 神经肌肉和骨骼：血液样本中的肌酸磷酸激酶增加（58%） 眼科：视力损害（20%），视网膜色素改变（≤20%，视网膜色素上皮营养不良），视网膜病变（≤20%，浆液性：视网膜脱离8%，黄斑水肿6%） 肾：血清肌酐升高（93%） 其他：发烧（18%） 1% - 10%: 心血管疾病：左室射血分数降低（7%），静脉血栓栓塞（6%），肺栓塞（3%） 胃肠道：结肠炎（<10%）、便血（3%）、痔疮出血（1%） 血液和肿瘤学：直肠出血（4%） 超敏反应：过敏（<10%） 神经肌肉和骨骼：脂膜炎（<10%） 眼科：葡萄膜炎（4%） <1%： 上市后或病例报告：间质性肺病、肺炎、视网膜静脉阻塞、横纹肌溶解症 未定义频率： 心血管：左心室功能不全 中枢神经系统：头痛 禁忌： 无。 注意事项： 心脏毒性：接受比美替尼和恩考芬尼治疗的患者有心肌病（表现为左心室功能不全，伴随有症状或无症状的射血分数降低）的报道。已报告3级左心室功能不全。首次出现任何级别的左心室功能不全的中位时间为3.6个月（范围：最多21个月）。大多数患者的心肌病都得到了缓解。在开始治疗前、开始治疗后一个月，然后在治疗期间每2至3个月评估一次射血分数（通过超声心动图或MUGA扫描）。密切监测接受比美替尼治疗的有心血管危险因素患者。根据严重程度，心肌病可能需要治疗中断、剂量减少或永久停药。 胃肠毒性：比美替尼具有中等的催吐潜能；建议使用止吐药来预防恶心和呕吐。 出血：联用比美替尼和恩考芬尼可能引起出血，包括≥3级出血。最常见的出血事件是胃肠道性质的，包括直肠出血、便血和痔疮出血。还报告了致命的颅内出血（在新的或进行性脑转移的情况下）。可能需要根据出血的严重程度中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。 肝毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起肝毒性；已报告3级或4级的ALT、AST和碱性磷酸酶升高现象，但未报告3级或4级的总胆红素升高现象。在治疗开始前、治疗期间每月以及临床指示监测肝功能测试。根据严重程度，可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断治疗。在基线检查时，建议中度或重度肝损害患者减少剂量。 眼部毒性：联用比美替尼和恩考芬尼可引起浆液性视网膜病变（包括视网膜脱离和黄斑水肿），有症状性浆液性视网膜病变的报道，但没有出现失明。在临床研究中，一些患者由于浆液性视网膜病变需要中断治疗或减少剂量，尽管不需要停药。第一次浆液性视网膜病变事件（所有级别）开始的中位时间为1.2个月（范围：最多17.5个月）。视网膜静脉阻塞（RVO）是MEK抑制剂的一种已知的不良反应，可能与联用比美替尼和恩考芬尼有关。在有RVO（视网膜静脉阻塞）病史或RVO（视网膜静脉阻塞）危险因素（包括不受控制的青光眼或高粘度或高凝综合征病史）的患者中，尚未确定比美替尼的安全性。据报道，双药连用的患者有葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。每次就诊时评估视觉症状；定期进行眼科检查，检查是否有新的或恶化的视觉障碍（并跟踪新的或持续的眼科检查结果）。对24小时内报告的急性视力丧失或其他视力障碍患者进行眼科评估。根据严重程度，眼部毒性可能需要中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。在有记录的RVO（视网膜静脉阻塞）患者中永久停用比美替尼。 肺毒性：在BRAF突变阳性黑色素瘤患者中接受比美替尼和恩考芬尼治疗的间质性肺病（ILD），包括肺炎。评估新的或进行性不明原因的肺部症状是否可能为ILD（间质性肺病）。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中断治疗。 横纹肌溶解症：CPK（血清磷酸肌酸激酶）升高常见。在治疗开始前、治疗期间定期监测CPK（血清磷酸肌酸激酶）和肌酐水平。根据严重程度，可能需要中断治疗、减少剂量或永久中止治疗。 血栓栓塞：根据严重程度，血栓栓塞可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断。 联合治疗：与恩考芬尼（BRAF抑制剂）联合使用可能会产生其他的毒性。如果恩考芬尼被永久停用，则停用比美替尼。 胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议具有胎儿潜在风险的生殖潜力的女性并使用有效的避孕措施。 贮藏： 储存于20°C至25°C（68°F至77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间偏移。 作用机制： 比美替尼是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。在体外，比美替尼在无细胞试验中抑制了ERK的磷化，并抑制了BRAF突变性黑色素瘤细胞。比美替尼和恩考替尼可以靶向于RAS，RAF，MEK，ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合给药在体外对BRAF突变阳性细胞具有更高的抗增值活性。在小鼠中，对BRAF V600E突变黑素瘤同样产生了更大的抗肿瘤活性。 安全与疗效： COLUMBUS是一项随机，主动控制，开放标签，多中心试验。试验主要评估了比美替尼联合恩考芬尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的疗效：比美替尼与恩考芬尼联合治疗组与维莫非尼组中位无进展生存期（mPFS）对比为14.9个月 VS 7.3个月，联合组将PFS提高了两倍还要多；客观缓解率（ORR）为63% VS 40%；缓解持续时间（DOR）为16.6个月 VS 12.3个月。该试验PFS和OS数据显示，在黑色素瘤靶向治疗领域里，新药组合相比传统单药具有“空前优势”。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/6c3408ac-d401-4925-8a03-26591afbc240/spl-doc?hl=Binimetinib

恩考芬尼（Encorafenib）简介 通用名：恩考芬尼 商品名称：Braftovi 全部名称：恩考芬尼，康奈非尼，Encorafenib，Braftovi 适应症： 恩考芬尼是一种激酶抑制剂，与比美替尼联合用于治疗患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 用法用量： 恩考芬尼的推荐剂量，450 mg，每天1次。与比美替尼联用，（比美替尼推荐45 mg,每天2次，间隔12h），是否在进食时服药均可。 不良反应： >10%: 中枢神经系统：疲劳（43%）、头痛（22%）、头晕（15%）、周围神经病变（12%） 皮肤病：角化过度（23%-57%）、脱发（14%-56%）、掌跖红肿（7%-51%）、皮疹（22%-41%）、干皮病（16%-38%）、瘙痒（13%-31%）、皮肤病反应（2%-21%）、红斑（7%-16%） 内分泌和代谢：γ-谷氨酰转移酶升高（45%）、高血糖（28%）、低钠血症（18%） 胃肠道：恶心（41%）、呕吐（30%）、腹痛（28%）、便秘（22%）、食欲不振（6%-13%） 血液和肿瘤学：贫血（36%；3/4级：4%）、出血（19%；3/4级：3%）、白细胞减少（13%）、淋巴细胞减少（13%；3/4级：2%）、中性粒细胞减少（13%；3/4级：3%） 肝：血清丙氨酸转氨酶升高（29%），血清天冬氨酸转氨酶升高（27%），血清碱性磷酸酶升高（21%） 神经肌肉和骨骼：关节痛（26%-44%）、肌病（23%-33%）、背痛（9%-15%）、四肢疼痛（11%） 肾：血清肌酐升高（93%） 其他：发烧（18%） 1% - 10%: 中枢神经系统：面部轻瘫（<10%） 皮肤科：痤疮样疹（3%-8%） 内分泌和代谢：高镁血症（10%） 胃肠道：胰腺炎（<10%）、便血（3%）、痔疮出血（1%） 超敏反应：超敏反应（<10%） 血液和肿瘤学：皮肤鳞状细胞癌（3%-8%）、恶性黑色素瘤（5%）、直肠出血（4%）、角化棘皮瘤（3%）、基底细胞癌（1%-2%） 神经肌肉和骨骼：脂膜炎（<10%） 眼科：葡萄膜炎（4%） <1%： 上市后和病例报告：心电图QT间期延长 禁忌： 无。 注意事项： 皮肤毒性：接受恩考芬尼单药约20%的患者发生了3级或4级皮肤毒性，相比之下，恩考芬尼和比美替尼联合用药的患者2%发生了3级或4级皮肤毒性。 胃肠毒性：恩考芬尼具有中等的催吐潜能；建议使用止吐药来预防恶心和呕吐。 出血：当与其他药物联合使用时，可能发生出血，包括≥3级事件。黑色素瘤患者最常见的出血事件是胃肠道疾病，包括直肠出血、便血和痔疮出血。还报告了致命的颅内出血（在新的或进行性脑转移的情况下）。在转移性结直肠癌的研究中，鼻出血、便血和直肠出血是最常见的；致命的胃肠道出血也有报道（很少）。可能需要根据出血的严重程度中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。 恶性肿瘤：新的原发性恶性肿瘤（皮肤性和非皮肤性）已经在使用BRAF抑制剂治疗的患者中观察到，使用恩考芬尼也可能会发生。在接受恩考芬尼联合用药治疗时，会发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），包括角化棘皮瘤（KA），以及基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤。在黑色素瘤患者中，首次肤鳞状细胞癌（cuSCC）、角化棘皮瘤（KA）发作的中位时间约为6个月（范围：1至9个月）。在接受恩考芬尼单药治疗的患者中也观察到肤鳞状细胞癌（cuSCC）、角化棘皮瘤（KA）、基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤。应在开始治疗前、治疗期间每2个月和停药后6个月进行皮肤科评估。可疑的皮肤病变可以通过切除和皮肤病理学评估来处理；新的原发性皮肤恶性肿瘤不建议进行剂量调整。由于其作用机制（通过突变或其他机制激活RAS），使用恩考芬尼可能导致其他非皮肤恶性肿瘤；监测非皮肤恶性肿瘤的体征/症状。停止使用恩考芬尼治疗RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤。 眼部毒性：恩考芬尼和比美替尼联合使用会发生葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。在每次就诊时监测眼部毒性；定期进行眼科评估检查是否有新的或恶化的视觉障碍（并跟踪新的或持续的眼科检查结果）。可能需要根据毒性的严重程度中断治疗、减少剂量或永久中断治疗。 QT延长：恩考芬尼与剂量依赖性QTc间期延长有关。在一项临床试验中，当与比美替尼联合使用时，QTcF延长至>500毫秒（罕见）。监测有QTc延长或有QTc延长危险的患者，包括已知的长时间QT综合征、临床明显的心律失常、严重或不受控制的心力衰竭，或同时使用与QT延长相关联的药物。治疗开始前纠正低钾或低镁血症。根据毒性的严重程度，QT延长可能需要治疗中断、剂量减少或永久中断。 联合治疗：与比美替尼或西妥昔单抗联合使用时，可能会产生其他毒性。在转移性黑色素瘤治疗中，如果停用或永久停用比美替尼治疗，恩考芬尼的剂量也应减少。在转移性结直肠癌中，如果西妥昔单抗停药，恩考芬尼也应停药。 药物与药物相互作用：可能存在潜在的显著相互作用，需要剂量或频率调整、额外监测或选择替代疗法。 胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议女性具有胎儿潜在风险的生育潜力，并使用有效的非激素避孕方法。 贮藏： 储存于20°C至25°C（68°F至77°F）；允许偏移至15°C至30°C（59°F至86°F）。 在原瓶中分发；不要去除干燥剂。 防潮。 作用机制： 恩考芬尼是一种激酶抑制剂，针对BRAF V600E，以及野生型BRAF和CRAF体外无细胞检测，ic值分别为0.35、0.47和0.3 nM。50 BRAF基因突变，如BRAF V600E，可导致组成性激活的BRAF激酶，可能刺激肿瘤细胞生长。恩考芬尼也能够绑定到其他体外激酶，包括JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2MEK4, STK36和大幅减少配体结合这些激酶在临床可行的浓度(≤0.9µM)。 恩考芬尼抑制表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞株的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。 恩考芬尼和比美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，恩考芬尼和比美替尼的联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强，在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。此外，与单独用药相比，康奈非尼和比美替尼联合用药延迟了BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。 安全与疗效： COLUMBUS是一项随机，主动控制，开放标签，多中心试验。试验主要评估了比美替尼联合恩考芬尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的疗效。结果显示，贝美替尼与恩考芬尼联合治疗组与维莫非尼组中位无进展生存期（mPFS）对比为14.9个月 VS 7.3个月，联合组将PFS提高了两倍还要多；客观缓解率（ORR）为63% VS 40%；缓解持续时间（DOR）为16.6个月 VS 12.3个月。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/235dfc38-0f0b-4037-b501-7a9f4294740c/spl-doc?hl=Encorafenib

伊匹单抗(ipilimumab)简介 通用名：伊匹单抗 商品名称：Yervoy 全部名称： ipilimumab，Yervoy，伊匹单抗，易普利姆玛，易普利单抗，伊匹木单抗 适应症： 1.治疗无法切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁或以上的儿童患者。 2.皮肤黑色素瘤（病理累及淋巴结超过1mm的患者且已经手术切除，包括总淋巴切除）的辅助治疗。 3.与纳武单抗联合治疗此前未曾治疗过的中低风险的晚期肾细胞癌患者。 4.与纳武单抗联合治疗在氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物治疗后进展的微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌的成人和12岁或以上的儿童患者。 用法用量： 不可切除或转移性黑色素瘤： 3 mg / kg 静脉注射超过90分钟以上，每3周注射1次，一共4次。如果发生毒性反应，可延迟输注，但所有输注应在首次输注后的16周内完成。   辅助黑色素瘤治疗： 10mg/kg静脉注射超过90分钟以上，每3周注射1次，一共4次。随后，10mg/kg，每12周注射一次，为期3年或直到证实疾病复发或出现不可接受的毒性。对于严重的不良反应，应永久停药。 肾细胞癌： 纳武单抗剂量为3mg/kg，静脉输注30分钟以上，紧接着输注伊匹单抗，1mg/kg，静脉输注30分钟以上，两者需同日输注，每3周1次。4次联合输注后，改为纳武单抗单药治疗，方案为240mg每次，每2周1次或480mg每次，每4周1次。 微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌： 伊匹单抗剂量为1mg/kg，静脉输注30分钟以上，紧接着输注纳武单抗，3mg/kg，静脉输注30分钟以上，两者需同日输注，每3周1次，持续4次或直到出现不可耐受的毒性反应或疾病进展。 不良反应： > 10％： 皮炎免疫介导的表现（高达70％） 疲劳（41％） 腹泻（32％） 瘙痒症（31％） 皮疹（29％） 1-10％： 结肠炎（8％） 免疫介导的小肠结肠炎（7％） 免疫介导的肝炎（2％） 内分泌病（1.8％）包括肾上腺皮质功能不全，性腺机能减退和甲状腺机能减退 <1％： 神经免疫介导的表现（例如，格林–巴利，外周运动神经病） 眼部免疫介导的表现（如葡萄膜炎，虹膜炎） 肾病免疫介导的表现（肾炎） 肺免疫介导的表现（肺炎） 其他免疫介导的不良反应（<1％）包括肾炎，肺炎，脑膜炎，心包炎，葡萄膜炎，虹膜炎和溶血性贫血 脑膜炎 心包炎 心肌炎 血管病 颞动脉炎 血管炎 风湿性多肌痛 结膜炎 睑炎 巩膜外层炎 巩膜炎 白细胞碎裂性血管炎 多形性红斑 银屑病 胰腺炎 关节炎 自身免疫性甲状腺炎 上市后报告： 皮肤和皮下组织疾病：嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS综合征） 免疫系统疾病：移植物抗宿主病 禁忌： 无。 注意事项： 免疫介导性小肠结肠炎：监测病人有无小肠结肠炎（如腹泻、腹痛、大便粘液或血，有无发热）和肠穿孔（如腹膜征、肠梗阻）的症状和体征。对于有症状的患者，排除感染性病因，并考虑对持续或严重症状进行内镜评估。在糖皮质激素难治性免疫介导性结肠炎患者中，巨细胞病毒（CMV）感染/再激活已被报道。在糖皮质激素难治性结肠炎的病例中，考虑重复感染性检查以排除其他病因。如果排除了其他原因，在皮质类固醇治疗中应考虑在皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎中添加替代性免疫抑制剂或替代皮质类固醇治疗。 免疫介导性肝炎：监测肝功能试验（肝转氨酶和胆红素水平），并在每次给药前评估患者肝毒性的症状和体征。对于肝毒性患者，排除传染性或恶性原因，增加肝功能检测监测频次，直至解决。 免疫介导性皮炎/皮肤不良反应：监测患者有无皮炎的症状和体征，如皮疹和瘙痒。除非确定了其他病因，否则皮炎的症状或体征应被视为免疫介导的。 免疫介导神经病变：监测运动或感觉神经病变的症状，如单侧或双侧无力、感觉改变或感觉异常。对有严重神经病变（干扰日常活动）如Guillain-Barré-like （格林-巴利）综合征的患者永久停用伊匹单抗。对严重的神经病变进行适当的医疗干预。对于严重的神经病变，考虑以1-2 mg/kg/天的强的松或等效剂量开始全身皮质类固醇治疗。对中度神经病变（不干扰日常活动）患者停止给予伊匹单抗。 免疫介导的内分泌病变：监测患者垂体炎、肾上腺功能不全（包括肾上腺危机）和甲状腺功能亢进或减退的临床症状和体征。患者可能会出现疲劳、头痛、精神状态改变、腹痛、异常的排便习惯和低血压，或可能类似于其他原因的非特异性症状，如脑转移或潜在疾病。除非发现其他病因，否则内分泌疾病的症状或体征应被视为免疫介导的。 免疫介导性肺炎：监测患者的影像学征象和肺炎症状。对于中度（2级）或更严重（3-4级）的肺炎，以1-2 mg/kg/天强的松当量的剂量给予皮质类固醇，然后皮质类固醇逐渐减量。对有中重度症状和体征的患者停止用药。因危及生命的（4级）肺炎而永久停止伊匹单抗治疗。 免疫介导性肾炎与肾功能不全：在治疗前和治疗期间定期监测患者血清肌酐水平。给予1-2mg/kg/天强的松当量的皮质类固醇，然后用皮质类固醇减量。对中度（2级）或重度（3级）血清肌酐升高的患者，给予0.5至1 mg/kg/天的皮质类固醇，如果病情恶化或没有改善，则增加皮质类固醇至1至2 mg/kg/天。对有中重度症状和体征的患者停药。因危及生命（4级）的血清肌酐升高而永久停用伊匹单抗。 免疫介导脑炎：对神经系统症状患者的评估可能包括但不限于与神经科医生会诊、脑部核磁共振成像和腰椎穿刺。对有新发中重度神经系统症状或体征的患者停用伊匹单抗，并评估以排除传染性或其他导致中重度神经功能恶化的原因。如果排除了其他病因，对免疫介导性脑炎患者给予1至2 mg/kg/天强的尼松当量的皮质类固醇，然后逐渐减量。因免疫介导的脑炎永久停药。 输液相关反应：纳武单抗和伊匹单抗可发生严重的输液相关反应。对有严重或危及生命的输液相关反应的患者停用伊匹单抗。轻度或中度输液相关反应患者中断或减慢输液速度。 胎儿毒性：根据其作用机制和动物实验数据，伊匹单抗给孕妇服用可对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，从器官发生到分娩给食蟹猴使用伊匹单抗导致流产、死产、早产（相应的出生体重较低）的发生率较高。伊匹单抗在妊娠中晚期的作用可能更大。告知孕妇胎儿的潜在危险。建议女性在使用含伊匹单抗的方案治疗期间以及最后一次使用伊匹单抗后的3个月内使用有效的避孕方法。 贮藏： 2℃-8℃低温保存，不要冻结。避光保护小瓶。 作用机制： 伊匹单抗是一款CTLA-4抑制剂。CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。Ipilimumab通过阻滞CTLA-4与B7分子配体结合，进而保障T细胞的活化和增殖，最终实现抗肿瘤作用。 安全与疗效： III期CheckMate -067试验证实：晚期黑色素瘤患者接受纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗，可获得持久的、持续的生存获益。纳武单抗联合伊匹单抗组的中位随访时间为46.9个月，纳武单抗组为36.0个月，伊匹单抗组为18.6个月。结直肠癌。II期CheckMate 142研究证实：纳武单抗联合伊匹单抗治疗复发或转移结直肠癌患者，检测确认患者为dMMR和/或MSI-H型。而无论患者的BRAF，KRAS突变状态，PD-L1表达状态，或是否为lynch综合症，均观察到患者有疗效，119名患者总体有效率为54.6%。 II期CheckMate -214试验证实：与标准治疗药物舒尼替尼相比，纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗肾癌能够显著提高患者的总体存活率，降低37％的死亡率。两种治疗药物的总体存活率分别为41.6%和26.5%。治疗过程中易出现的轻度不良反应有：皮疹、腹泻、肝炎、甲状腺炎、肾上腺功能不足。可停药直至返回基线，每天给患者低于7.5 mg泼尼松或等同物。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2265ef30-253e-11df-8a39-0800200c9a66/spl-doc?hl=ipilimumab

纳武单抗（Opdivo）简介 通用名：纳武单抗 商品名称：Opdivo 全部名称：纳武单抗，欧狄沃，纳武利尤单抗，O药，Opdivo，Nivolumab，Opdyta 适应症： 转移性黑色素瘤、肾癌、经过治疗的晚期非小细胞肺癌、转移性肺癌。 用法用量： 推荐剂量为3mg/kg，由于其剂型是40mg/4mL和100mg/10mL两种，患者的体重通常为60kg以上，因此一般每次的用量是200-240mg，患者每隔两周用药一次，每次用药的时间不少于30分钟。 不良反应： > 10％（所有等级） 黑色素瘤 增加AST（28％） 低钠血症（25％） 碱性磷酸酶增加（22％） 皮疹（21％） 瘙痒症（19％） 咳嗽（17％） ALT增加（16％） 高钾血症（15％） URTI（11％） 非小细胞肺癌 疲劳（50％） 淋巴细胞减少症（47％） 呼吸困难，低钠血症（38％） 肌肉骨骼疼痛（36％） 咳嗽（32％） 恶心（29％） 增加肌酐（22％） 高钙血症，低钾血症，低镁血症（20％） 呕吐，虚弱（19％） 低钙血症，高钾血症，腹泻（18％） 水肿，发热（17％） 腹痛，皮疹，AST升高（16％） 碱性磷酸酶，血小板减少症增加（14％） 胸痛，关节痛，食欲减退和体重下降（13％） ALT增加（12％） 1-10％（所有等级） 黑色素瘤 周围水肿（10％） 非小细胞肺癌 肺炎（10％） 疼痛（10％） 1-10％（3-4级） 黑色素瘤 低钠血症（5％） AST增加（2.4％） 碱性磷酸酶增加（2.4％） 高钾血症（2％） ALT增加（1.6％） 非小细胞肺癌 呼吸困难（9％） 疲劳（7％） 肌肉骨骼疼痛（6％） 肺炎（5％） 食欲下降（2.6％） 疼痛（2.6％） 恶心（1.7％） 腹痛（1.7％） 虚弱（1.7％） 水肿（1.7％） 咳嗽（1.7％） 1-10％（其他临床重要不良反应） 黑色素瘤 心脏疾病：室性心律失常 眼部疾病：虹膜睫状体炎 一般疾病和给药部位条件：输注相关反应 免疫介导的疾病：严重的肺炎或间质性肺病，包括致命病例; 结肠炎; 肝炎; 肾炎; 甲状腺疾病; 其他免疫疾病（胰腺炎，葡萄膜炎，脱髓鞘，自身免疫性神经病，肾上腺皮质功能不全，面部和外展神经麻痹，垂体炎，风湿性多肌痛，糖尿病酮症酸中毒，垂体功能减退症，格林 – 巴利综合征，肌无力综合征） 调查：淀粉酶增加，脂肪酶增加 神经系统疾病：头晕，外周和感觉神经病 皮肤和皮下组织疾病：剥脱性皮炎，多形性红斑，白癜风，牛皮癣 非小细胞肺癌 一般疾病和给药部位条件：口腔炎 神经系统疾病：周围神经病变 感染和感染：支气管炎，上呼吸道感染 禁忌： 对活性成份或（成份）所列的任何辅料存在超敏反应的患者。 注意事项： 可能发生免疫介导的肺炎; 对于严重或危及生命的肺炎，中度和永久性停药 据报道，免疫介导的结肠炎; 对于中度或严重的患者，请停止使用，并永久停止危及生命的结肠炎 在临床试验中观察到免疫介导的肝炎; 监测肝功能的变化; 对于严重或危及生命的转氨酶或总胆红素升高的中度和永久性停药 可能发生免疫介导的肾炎和肾功能障碍; 监测肾功能的变化; 对于严重或危及生命的血清肌酐升高的中度和永久性停药; 扣留中度（2级）或严重（3级）血清肌酐的治疗; 永久停止治疗以危及生命（4级）血清肌酐增加 可发生免疫介导的脑炎; 对新发中度至重度神经系统体征或症状的患者进行停止治疗，并评估其排除中度至重度神经系统恶化的传染性或其他原因; 评估可能包括但不限于咨询神经科医生，脑部MRI和腰椎穿刺; 如果排除其他病因，对于免疫介导的脑炎患者，给予皮质类固醇，剂量为1-2mg / kg /天泼尼松当量，接着是皮质类固醇锥形; 永久停止免疫介导的脑炎治疗 治疗中止后可能发生其他临床意义和潜在致命的免疫介导的不良反应（如心肌炎，横纹肌溶解症，肌炎，葡萄膜炎，虹膜炎，胰腺炎） 报告了严重的输液反应（罕见，<1％）; 如果严重或危及生命，则停止; 轻度或中度输液反应患者中断或缓慢输注 会造成胎儿伤害; 建议对胎儿的潜在风险和使用有效的避孕措施（见妊娠和哺乳期） 监测超急性移植物抗宿主病（GVHD），3-4级急性GVHD，需要类固醇的发热综合征，肝静脉闭塞性疾病和其他免疫介导的不良反应; 移植相关的死亡率已经发生 在接受PD-1受体阻断抗体治疗之前或之后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者可发生致命和其他严重并发症; 尽管在PD-1阻断和同种异体HSCT之间进行干预治疗，但可能发生并发症; 考虑在同种异体HSCT之前或之后用PD-1受体阻断抗体治疗的益处与风险 如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应一起发生，可以考虑一种Vogt-Koyanagi-Harada样综合征，这种综合征已经在单独接受药物或与ipilimumab联合使用的患者中观察到，这可能需要使用全身性类固醇治疗以降低永久性视力丧失 贮藏： 未开封的小瓶 冷藏温度为2-8°C（36-46°F） 存放在原始包装中，避免光线照射 不要冻结 稀释混合物 室温：从制备时起最多可存储8小时; 这包括在IV容器中的混合物的室温储存和输注OR的给药时间 从混合物制备时起，在2-8℃（36-46°F）冷藏不超过24小时 不要冻结 作用机制： T细胞是免疫细胞的一种，可以特异性杀死对人体有害的靶细胞。然而一些恶性黑色素瘤细胞能够传递信号到T细胞的PD-1受体，使T细胞处于无应答状态，从而失去攻击恶性黑色素瘤的能力，导致黑色素瘤增长。而OPDIVO与T细胞上的PD-1受体特异性结合，防止信号从恶性黑色素瘤细胞到达T细胞，使得T细胞能够正常发挥作用。 疗效和安全： 与多西他赛比较的随机、3期研究（CA209078） 在一项3期、随机、开放性研究（CA209078）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。排除了在非鳞状NSCLC有EGFR突变的患者，或已知ALK易位的患者。研究中纳入一种既往含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者（18岁或以上）。无论研究前患者肿瘤的PD-L1表达状态如何，均可入选，并按PD-L1表达进行分层（1%临界值）。接受过治疗的脑转移患者，如果在入选前至少2周其神经学病情已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则可以入组。 总计504名患者按2:1比例随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n =338）60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛（n = 166）75 mg/m、3周一次。治疗持续进行，只要观察到临床获益，或直至患者不能耐受治疗。随机之后每6周一次进行肿瘤评估（依照RECIST版本1.1）。主要疗效结局评估指标是总生存期（OS）。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的ORR、PFS和TTF（至治疗失败的时间）。此外，分别使用肺癌症状评分（LCSS）平均症状负荷指数和EQ-5D视觉类比量表（EQ-VAS）评估了症状改善和总体健康状况。 两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为60.0岁（范围：39-85），其中25.2% ≥65岁，2.4% ≥75岁。大多数患者是中国人（91.6%）和男性（78.8%）。所有入组患者中有20.6%的疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解，53.6%在完成其最近既往方案后3个月内接受了纳武利尤单抗或多西他赛。基线ECOG体质状况评分为0（13.5%）或1（86.5%）。39.1%为鳞癌，70.2%为目前吸烟者或曾经吸烟者，50.0%为PD-L1表达者。 该研究证实，在预先设定的中期分析即观察到301个事件（占最终分析计划事件数的79%）时，相较于多西他赛组，随机至纳武利尤单抗组患者的总生存期有统计学意义的改善。 最短随访8.8个月时，纳武利尤单抗组的总生存期优于多西他赛组，风险比（HR）为0.68 [95% CI：0.54, 0.87]，分层对数秩检验p值为0.0017。纳武利尤单抗组和多西他赛组的中位OS分别为11.99个月（95%CI：10.35-14.00）和9.63个月（95% CI：7.62-11.24）。 在90.5%的纳武利尤单抗组患者以及91%的多西他赛组患者检出可量化的肿瘤PD-L1表达。在各个预先定义的肿瘤PD-L1表达水平，< 1% (45.1% vs 44.4%) 和≥1% (54.9 vs. 55.6%)，肿瘤PD-L1表达水平在两个治疗组（纳武利尤单抗 vs多西他赛）间均衡。 在所有定义的肿瘤PD-L1表达亚组均证明了相比多西他赛，纳武利尤单抗改善生存期的可能性要更大。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f570b9c4-6846-4de2-abfa-4d0a4ae4e394/spl-doc?hl=Opdivo

帕博利珠单抗（Keytruda）简介 通用名：帕博利珠单抗 商品名称：Keytruda 全部名称：帕博利珠单抗，可瑞达，K药，Keytruda，Pembrolizumab 适应症： 帕博利珠单抗联合化疗（卡铂联合紫杉醇）一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（肺鳞癌），无需考虑PD-L1表达状态。也可用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。 用法用量： 帕博利珠单抗的推荐给药方案黑色素瘤为2mg/kg剂量静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。非小细胞癌为静脉注射200mg，每三周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。 不良反应： ≥10% 疲劳（21％） 瘙痒（16％） 皮疹（13％） 腹泻（12％） 恶心（10％） 甲状腺功能减退(23.3％) 高甘油三酯血症( 20.4％) 血乳酸脱氢酶升高( 15.5％) 丙氨酸氨基转移酶升高( 14.6％) 白细胞计数下降( 11.7％) 贫血( 10.7％) 高血糖症( 10.7％) 血胆红素升高( 10.7％) <10% 天冬氨酸氨基转移酶升高( 9.7％) 中性粒细胞计数下降( 9.7％) 高尿酸血症( 8.7％) 食欲下降( 7.8％) 结合胆红素升高( 6.8％) 血肌酸激酶升高( 6.8％) 甲状腺功能亢进(5.8％) 乏力( 5.8％ ) 血胆固醇升高( 5.8％)。 禁忌： 对博利珠单抗活性成份和辅料过敏者禁用。 注意事项： 免疫相关性肾炎 在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告。应对患者肾功能的变化进行监测，并排除肾功能损伤的其他病因。对于≥2级肾炎给予皮质类固醇(初始剂量为1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量)。根据肌酐升高的严重程度，2级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗，3级或4级肾炎患者应停用帕博利珠单抗。 免疫相关性内分泌疾病 帕博利珠单抗治疗可发生重度内分泌疾病，包括垂体炎、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。 发生免疫相关内分泌疾病时，可能需要长期使用激素替代治疗。 在上市后接受PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。帕博利珠单抗治疗可能会增加实体器官移植排斥的风险。在这些患者中应权衡帕博利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。 异基因造血干细胞移植(HSCT)的并发症 异基因HSCT后使用帕博利珠单抗治疗 在既往接受过异基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠单抗治疗后有发生急性移植物抗宿主病(GVHD),包括致命性GVHD的报道。移植手术后出现GVHD的患者，在使用帕博利珠单抗治疗后可能会增加GVHD风险。对于进行过异基因HSCT的患者，应考虑帕博利珠单抗治疗的获益与可能的GVHD风险。 临床试验排除的患者 患有以下病症的患者被排除在临床试验之外:活动性中枢神经系统转移;ECOGPS≥2;HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活动性全身性自身免疫疾病;间质性肺病;既往需要全身皮质类固醇治疗的肺炎;对另一种单克隆抗体有严重过敏史;正在接受免疫抑制治疗以及具有使用pilimumab治疗的重度免疫相关不良反应(定义为任何4级毒性或需要12周以上皮质类固醇治疗(>10mg/天泼尼松或等效药物)的3级毒性)史。临床试验中有需要系统治疗的活动性感染患者被排除。基线时肾脏(肌酐>1.5xULN)或肝脏(胆红素>1.5xULN,ALT、AST>2.5xULN,无肝转移)临床显著异常的患者也被排除出临床试验，因此，在重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。 输液相关反应 在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有重度的输液相关反应报告，包括超敏和过敏反应。对于重度的输液反应，必须停止输液并停用帕博利珠单抗。出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗;可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。 多发性骨髓瘤 对于多发性骨髓瘤患者，在沙利度胺类似物和地塞米松的基础，上加用帕博利珠单抗治疗后，死亡率增加。 在多发性骨髓瘤患者的两项随机临床试验中，在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗后(PD-1或PD-L1阻断抗体没有获批该适应症)，导致死亡率增加。除对照临床试验外，不推荐采用PD--1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。 胚胎毒性 基于其作用机理，在妊娠期间使用可瑞达可能会对胎儿造成伤害。动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受将PD-1/PD-L1信号传导途径与维持妊娠联系起来。如果在妊娠期间应用了这一药物，应向患者告知对胎儿的潜在危害。建议育龄女性在帕博利珠单抗治疗期间采用避孕方法，并在一-次帕博利珠单抗用药后4个月内持续避孕。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，可瑞达不得与其他医药产品混合。可瑞达不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。 对驾驶和操作机器能力的影响。 帕博利珠单抗可能对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。有帕博利珠单抗给药后出现疲劳的报告。 贮藏： 将药瓶于2℃至8℃的冷藏环境下保存在原包装中，避光、避免冷冻、避免振荡。 作用机制： T细胞表达的PD－1受体与其配体PD－L1、PD－L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD－1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。帕博利珠单抗是一种可与PD－1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD－1与PDL1、PD－L2的相互作用，解除PD－1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。在同源小鼠肿痛模型中，阻断PD－1活性可抑制肿瘤生长。 疗效和安全： 不论是全球数据还是单看中国数据，K药在生存期和副作用方面都要优于化疗组。 全球数据：在全球PD-L1阳性（TPS≥1%）肺癌患者中，帕博利珠单抗和化疗的中位总生存期分别为16.7个月和12.1个月。 中国数据：在中国PD-L1阳性（TPS≥1%）肺癌患者中，帕博利珠单抗和化疗的中位总生存期（OS）分别为20.0个月和13.7个月，提高了近半年的生存期。 除了延长患者生存期以外，K药在副作用方面有绝对性优势，3级及以上副作用发生率为17%，而化疗为68%！ KEYNOTE-426是一项随机、多中心、开放标签研究，在861例既往未接受系统疗法的晚期RCC患者（无论肿瘤PD-L1表达状态如何）中开展，将Keytruda+Inlyta方案与晚期RCC一线标准护理药物Sutent进行了对比。 该研究表明：在晚期RCC患者中，与晚期RCC一线标准护理药物Sutent（索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼）相比，Keytruda+Inlyta方案将死亡风险降低47%（HR=0.53[95%CI:0.38,0.74]，p=0.00005）、同时改善了疾病无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。 研究中，患者随机进入2个治疗组： （1）Keytruda+Inlyta治疗组，接受每3周一次静脉输注200mg Keytruda，同时每日口服2次5mg Inlyta； （2）Sutent治疗组，接受每日一次50mg Sutent，持续4周停药2周。所有患者持续接受治疗直至确认疾病进展或不可接受的毒性。Keytruda最多治疗24个月。 ASCO-GU会上公布的详细数据如下：该研究达到了OS、PFS主要终点及ORR关键次要终点： （1）与Sutent治疗组相比，Keytruda+Inlyta治疗组OS在统计学上显著改善、死亡风险降低47%（HR=0.53 [95%CI:0.38,0.74]，p=0.0005）；Keytruda+Inlyta治疗组（n=432）观察到59个事件（14%），Sutent治疗组（n=429）中观察到97个事件（23%），2种治疗方案中位OS均未达到。 （2）与Sutent治疗组相比，Keytruda+Inlyta治疗组PFS也表现出改善、疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69 [95%CI:0.57,0.84]，p=0.00012）；Keytruda+Inlyta治疗组观察到183个事件（42%），Sutent治疗组观察到213个事件（50%）；Keytruda+Inlyta治疗组中位PFS为15.1个月。（95%CI:12.6,17.7），Sutent治疗组中位PFS为11.0个月（95%CI:8.7,12.5）。 （3）Keytruda+Inlyta治疗组ORR为59%（95%CI:54,64）、Sutent治疗组ORR为36%（95%CI:31,40）（p＜0.0001）；Keytruda+Inlyta治疗组完全缓解率为6%、部分缓解率为53%，Sutent治疗组完全缓解率为2%、部分缓解率为34%。 （4）Keytruda+Inlyta治疗组中位DOR未达到（范围：1.4+至18.2+个月），Sutent治疗组中位DOR为15.2个月（范围：1.1+至15.4+个月）。 （5）在所有亚组患者中，包括所有IMDC风险和PD-L1表达亚组中，均观察到Keytruda+Inlyta的治疗受益。 （6）3-5级治疗相关不良事件发生率，Keytruda+Inlyta治疗组为76%，Sutent治疗组为71%。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/9333c79b-d487-4538-a9f0-71b91a02b287/spl-doc?hl=Keytruda

拉罗替尼（LOXO101）简介 通用名称：拉罗替尼 商品名称：Laronib 全部名称：拉罗替尼，Vitrakvi ，larotrectinib，LOXO101，Laronib 适应症： 本品适用于以下患者治疗： 患有实体肿瘤的成人和儿童患者，需要有NTRK基因融合（NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合）。 拉罗替尼是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效。可有效治疗的类型：肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。 用法用量 本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定是否具有NTRK基因融合。 TRK融合肿瘤的诊断可通过特定的检测方法，包括使用新一代测序技术（NGS）和荧光原位杂交（FISH）对NTRK基因融合进行鉴定。肿瘤中存在NTRK基因融合的患者适合被选择接受Larotrectinib治疗。 推荐剂量 成人使用剂量： Vitrakvi通常每天2次,口服100mg。 整个吞下Vitrakvi胶囊。不要咀嚼或压碎胶囊。 与食物或不与食物同服。 如果您在服用一剂Vitrakvi后呕吐，按照预定时间服用下一剂。 长期服用直至疾病进展或出现不可接受毒性。 儿童使用剂量: 儿童患者口服100毫克/m2，每日2次(每次最大剂量为100毫克)。 体表面积小于1.0米的儿科患者，Vitrakvi的推荐剂量是100mg/m2 ,每日口服两次。 与或不与食物同服。 目前尚不清楚Vitrakvi对1个月以下的儿童是否安全有效。 因不良反应调整剂量 出现3级或4级不良反应，减少用量直至改善或不良反应1级。如果不良反应在4周内改善，则在下一次计量时恢复。如果4周内不良反应无法消退，则永久停用Vitrakvi。 副作用及不良反应 Vitrakvi最常见的副作用包括：疲劳，恶心，咳嗽，便秘，腹泻，头晕，呕吐以及肝脏中AST和ALT酶血液水平升高。 大多数患者（93％）发生1级或2级不良反应（AE）。没有治疗相关4级AE，最常见的治疗相关3级AE包括：ALT或AST上升（5％），贫血（2％），中性粒细胞计数减少（2％），恶心（2％）和头晕（2％）。 常见问题 1.神经系统问题；如果您出现任何不良反应，说话困难，头晕，协调问题，刺痛，麻木或手脚烧灼感等症状，请告知您的医务人员医生可能会暂时停止治疗，减少剂量或永久停止Vitrakvi。 2.肝脏问题；您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查治疗期间的肝功能。如果您出现肝脏问题，包括：食欲减退，恶心或呕吐，或胃部右上方疼痛。暂时停止治疗，减少剂量或永久停止 3.怀孕或计划怀孕，Vitrakvi可能回伤害未出生的婴儿，治疗期间不应该怀孕。女性应在治疗期间和最终剂量后至少一周内使用有效的避孕措施（避孕）。与您的医生讨论可能适合您的避孕方法。 4.母乳喂养。目前尚不清楚Vitrakvi是否会进入您的母乳。治疗期间和最后一次给药后一周内不要母乳喂养。 5.告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。某些其他药物可能会影响Vitrakvi的效果。 保存： 胶囊在室温下保存（20˚C至25˚C） 将口服溶液储存在（2°C至8°C）的冷藏，不要冻结，适用期为90天，在首次打开瓶子90天内用完。 治疗效果： 根据FDA公布数据显示，73%的患者反应时间为6个月以上，63%的患者反应时间为9个月以上，39%的患者反应时间为12个月以上。 美国FDA：“精准抗癌，有效率高达75%”！ 2018年2月，世界四大权威医学杂志之一《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表的一项关于抗癌药Vitrakvi（又名larotrectinib）的3项安全性，和有效性临床研究结果显示:对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗的总体有效率为75％。这项结果随后也被FDA所证实。 紧接着，2018年10月举行的欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上，一项关于抗癌药Vitrakvi治疗涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人，及儿童患者的临床数据显示：总缓解率：80%，部分缓解率：62%，完全缓解率：18%。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0c8ca614-58b2-4aa4-83d3-0387a8f782fd/spl-doc?hl=larotrectinib

美法仑（alkeran）简介 通用名称：美法仑 商品名称：alkeran 全部名称：美法仑,马法兰,马尔法兰,左旋苯丙氨酸氮芥,Alkeran,Melphalan 适应症： 本品可用与多种肿瘤，在单一化疗及联合化疗中，为多发性骨髓瘤的首选药。对精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性白血病、真性红细胞增多症，恶性淋巴瘤、儿童晚期神经母细胞瘤、甲状腺癌有效。动脉灌注治疗肢体恶性肿瘤如：恶性黑色素瘤、软组织肉瘤和骨肉瘤有较好疗效，偶用于治疗某些自身免疫性疾病以及防止器官移植时的排异反应。 用法用量： 因为美法仑具有骨髓抑制作用，故在治疗期间内，必需频繁监测血象（血细胞计数），必要时暂缓用药或调整剂量。或遵医嘱。 推荐剂量： 成年口服用药：口服美法仑的吸收是易变的，为了确保达到可能的治疗水平。应谨慎增加剂量，直到出现出现骨髓抑制作用为止。 多发性骨髓瘤：有多种治疗方案，应详细查阅文献，美法仑与强的松合用，可能比单用美法仑更有效，通常联合用药间歇进行。虽然延长连续用药的优越性仍未证实，但典型的剂量是每日每公斤体重0.15毫克分次服用共四天，六周后重复疗程。对治疗有反应者延长疗程超过一年不会改进疗效。 卵巢腺癌：典型的治疗方案是每日每公斤体重0.2毫克共五天，每4～8周或当外周血象恢复时重复疗程；当出现骨髓毒性时应减低剂量。 晚期乳腺癌：口服美法仑每日每公斤体重0.15毫克或每平方米体表面积6毫克，共5日，每六周重复疗程，也可使用美法仑静脉注射治疗。 真性红血球增多症：诱导缓解期，每日用6～10毫克共5～7天，之后可每日2～4毫克直至能满意地控制症状，维持剂量可每周一次用2～6毫克，其间必须对患者仔细谨慎地进行血液学控制，以血细胞计数结果为依据，适当调整剂量。 肾功能不全患者：依据目前建立的药动学数据，对中度至重度肾功能不全患者口服美法仑，并非绝对推荐降低剂量，但起始剂量需谨慎地降低。 不良反应： 美法仑最常见的不良反应是骨髓抑制，可导致白细胞和血小板减少。高达30%的病人在口服常规剂量美法仑后，出现胃肠道不适，包括恶心和呕吐，使用常规剂量美法仑罕见胃炎发生，而接受高剂量静注美法仑有增加腹泻、呕吐和胃炎发生的可能。有报道称使用环磷酰胺前驱治疗可降低美法仑诱导的胃肠道损伤。偶有患者接受数月以上治疗，出现美法仑过敏反应，例如：荨麻疹、水肿、皮疹和过敏性休克，另有二例出现心脏停顿，但此副作用是否因美法仑引起仍未证实，斑丘疹和搔痒也偶有报道，曾有病例显示，在使用美法仑后，出现肺纤维化和出血性贫血，有脱发的报道，但不普遍。 禁忌： 对本品有过敏史及妊娠和哺乳期妇女禁用，近期内做过化疗、放疗而有白细胞减少者不宜用药。 注意事项： 1、美法仑是一种活性细胞毒药物，只限于在对此类药物有经验的医师指导下使用。 2、美法仑片的安全管理：应根据当地通用的安全处置细胞毒药物的规章或建议（如：《大英不列颠皇家药学会细胞毒类药品工作手册》）管理美法仑片。接触薄膜包衣完整的美法仑片无害。 3、美法仑片绝不可掰开或弄碎后使用。 4、销毁处理：需按照当地有关的细胞毒性药物处置法规销毁美法仑片。 5、用药监测：由于美法仑是一种骨髓抑制剂，因此整个治疗期间必须监测血象（血细胞计数），避免出现过度骨髓抑制，以及不可逆性骨髓再生不良的危险。在治疗停止后，仍会出现血细胞计数持续下降。当第一次出现非正常的白细胞或血小板大幅度减少时，应暂时中断治疗。对近期接受过放疗和化疗的患者应注意引起骨髓毒性增加的可能。 6、肾功能不全者：在使用美法仑治疗初期，肾功能不全的骨髓瘤患者曾出现过治疗早期性血尿素氮显著升高，所以应密切观察肾功能不全患者可能发生的尿毒症骨髓抑制。 7、致突变性：美法仑对动物有致突变作用，也曾有患者使用美法仑引起染色体改变的报道。 8、致癌性：不断增加的报告显示，美法仑同其它烷化剂一样有导致人类白血病的可能。曾有报道，淀粉样变性，恶性黑色素瘤、冷凝综合征和卵巢癌患者在接受美法仑治疗时，由于延长疗程而导致急性白血病。一项研究试验表明，接受包括美法仑在内的烷化剂治疗后发生急性白血病的卵巢癌患者明显多于未接受烷化剂的患者。在使用美法仑前应谨慎权衡治疗带来的益处和患白血病的危险。 9、美法仑有抑制卵巢功能的作用，可导致相当数量的绝经期前妇女闭经。 10、对驾驶和机械操纵的影响：未知。 11、孕妇及哺乳期妇女用药：和所有的细胞毒化疗药一样，建议接受美法仑治疗的患者采取充分的避孕措施。虽未曾研究美法仑的致畸作用，但鉴于美法仑的致遗传突变性和其化学结构与已知的其他致畸化合物相似，推测美法仑可能会导致患者的后代先天缺陷。任何有可能怀孕的患者，应禁用美法仑，尤其在妊娠三个月内。任何病例均应谨慎权衡用药对胎儿的潜在危险和对母亲可以预期的益处。使用美法仑的母亲不能哺乳。 12、儿童用药：美法仑极少用于儿童治疗，亦无用药指导。 13、老年用药：对老年人使用美法仑尚无特殊资料可提供。 14、药物过量：急性口服过量美法仑的初期症状很可能是胃肠道反应，包括恶心、呕吐和腹泻。过量静注后的症状为腹泻，甚至出血。全身性毒性反应是骨髓抑制，导致白细胞及血小板减少。本品无特效解毒药，需至少严密监察血象4周，至出现康复的证据。必要时可进行一般性支持疗法，并适当输血。 贮藏： 片剂：2-8度以下保持干燥。针剂：避光贮存于30度以下。马法兰应用于多发性骨髓癌病的各种化疗方案参考，各方案的使用因病人的病情的不同需在医生的指导下使用，成人体表面积一般约1.5m2 且MP方案是马法兰方案中唯一可以口服的方案，其优点是便于在家治疗 。 作用机制： 美法仑是一双功能的烷化剂。它的两个双-2-氯乙基团，可分别形成中间产物：正碳离子，再与DNA中的鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生烷基化作用，使DNA双链内交叉联接，从而阻止细胞复制。 治疗效果： 一项关于美法仑(Alkeran)的研究数据，该研究旨在评估，剂量>200 mg/平米的美法仑用于多发性骨髓瘤（MM）患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）之前的调节治疗，是否能够改善其缓解率。 研究纳入113名MM患者，给予氨磷汀预处理后，被随机纳入200 mg/平米（mel200组）和280 mg/平米 （mel280组）。主要研究终点是近完全缓解的患者所占比例。该研究中未发生治疗无关性死亡。在接受ASCT之后，mel200组和mel280组的缓解率分别为≥ nCR 22 vs 39%， P = 0.03，≥ PR 57 vs 74%，P = 0.04。两组的死亡风险率无明显的统计学差异（mel200 vs mel280； HR = 1.15（95% CI， 0.62-2.13， P=0.66））。与此同时，进展/死亡率也无明显差异（HR=0.81 （0.52-1.27， P=0.36））。研究者估计，mel200组和mel280组的1年和3年PFS分别为83和46% vs 78和54%。 研究表明，氨磷汀和美法仑280MG的耐受性良好，并且未发生4级治疗相关毒性，仅发生了3级黏膜炎（mel200组中未发现）和3级胃肠（GI）副作用（mel200组中仅2名患者）。mel280组的住院率更高（59vs 43%， P=0.08）。Mel280组产生了一个更高的主要缓解率（CR+nCR），所以需要更多的后续研究进行证实。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/ff913271-0090-4832-a0fe-5154fe8f97b9/spl-doc?hl=Alkeran

曲美替尼（Mekinist）简介 通用名称：曲美替尼 商品名称：Mekinist 全部名称：曲美替尼,Mekinist,trametinib 【适应症】 作为单药或与达拉非尼联用治疗不可切除的或转移并携带BRAF V600E或V600K基因突变的黑色素瘤患者的治疗。 使用限制：曲美替尼作为单药不适用为接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。 【剂量和给药方法】 (1)开始用曲美替尼治疗前确认在肿瘤样品中存在BRAF V600E和V600K突变。 (2)曲美替尼的推荐剂量方案是2mg口服每天1次作为单药和与达拉非尼150 mg联用口服每天2次。餐前至少1小时和餐后至少2小时服用达拉非尼。 【规格】 0.5mg和2mg。 【不良反应】 (1)曲美替尼作为单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹，腹泻，和淋巴水肿. (2)曲美替尼与达拉非尼联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。 【药物相互作用】 (1)当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂。 (2)当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8强诱导剂。 (3)当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时同时使用药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2B6敏感底物，导致这些药物丧失疗效。 【特殊人群中使用】 (1)哺乳母亲：终止药物和哺乳。 (2)有生殖潜能女性和男性：与女性患者商议妊娠计划和预防。可能损伤生育能力。 【储存】 温度要求2°-8°，存放在冰箱中，避光。不要冻结。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/0002ad27-779d-42ab-83b5-bc65453412a1/spl-doc?hl=Mekinist

威罗非尼（佐博伏）简介 通用名称：威罗非尼 商品名称：佐博伏 全部名称：威罗非尼,维莫非尼,佐博伏,威罗菲尼,Zelboraf,vemurafenib 【威罗菲尼片适应症和用途】 适用于不能切除或转移的BRAF V600E突变的黑色素瘤患者的治疗。 使用限制：有野生型BRAF黑色素瘤患者中建议不使用ZELBORAF。 【剂量和给药方法】 (1)推荐剂量：960 mg口服。 　　 (2)接近12小时间隔给予ZELBORAF有或无进餐。 　　 (3)应用一杯水完整吞服ZELBORAF。不应咀嚼或压碎ZELBORAF。 　　 (4)症状性不良药物反应的处理可能需要减低剂量，中断治疗，或终止ZELBORAF治疗。不建议减低剂量导致剂量低于480 mg。 【警告和注意事项】 (1)24%患者中发生皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)。治疗开始前和当用治疗时每2个月进行皮肤学评价。切除处理和继续治疗不调整剂量。 　　 (2)治疗期间和再次开始治疗时曾报道严重超敏反应，包括过敏反应。经受严重超敏反应患者中终止ZELBORAF。 　　 (3)曾报道严重皮肤学反应，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。经受严重皮肤学反应患者中终止治疗。 　　 (4)曾报道QT延长。治疗前和调整剂量后监视ECG和电解质。在第15天，治疗头3个月期间每3个月，其后每3个月，或更常如临床指示时监视ECGs。如QTc超过500 ms，短暂中断ZELBORAF，校正电解质异常，和控制对QT延长风险因子。 　　 (5)可能发生肝实验室异常。治疗开始前和治疗期间每月，或当临床指示时监视肝酶和胆红素。 　　 (6)曾报道光敏性。服用ZELBORAF时建议患者避免暴露阳光。 　　 (7)曾报道严重眼科反应，包括葡萄膜炎，虹膜炎和视网膜静脉阻塞。对眼科反应常规监视患者。 　　 (8)曾报道新原发性恶性黑色素瘤。切除处理，和继续治疗无剂量调整。如上所述，进行皮肤学监视。 　 (9)妊娠：可能致胎儿危害. 忠告妇女对胎儿潜在风险. 　　 (10)为了选择适于ZELBORAF治疗患者，用一种FDA-批准的检验BRAF突变。尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF的疗效和安全性。 【不良反应】 最常见不良反应(≥ 30%)是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。 【药物相互作用】 (1)CYP底物：建议不要的同时使用ZELBORAF与被CYP3A4，CYP1A2或CYP2D6代谢治疗窗狭窄药物。如不能避免共同给药，谨慎对待和考虑减低同时CYP1A2或CYP2D6底物药物的剂量。 　　 (2)ZELBORAF可能增加同时给药华法林[warfarin]暴露。当ZELBORAF与华法林同时使用时谨慎对待和考虑另外INR监视。 【特殊人群中使用】 乳母亲：当接受ZELBORAF时终止哺乳。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/38eea320-7e0c-485a-bc30-98c3c45e2763/spl-doc?hl=Zelboraf

考比替尼（Cotellic）简介 通用名称：考比替尼 商品名称：Cotellic 全部名称：考比替尼,卡比替尼,Cotellic,Cobimetinib 适应症：携带BRAF V600E或V600K基因突变、已扩散至人体其他部位或不能经手术切除的晚期黑色素瘤。 剂量和给药方法 ⑴ COTELLIC的开始治疗前确证在肿瘤标本中BRAF V600E或V600K突变的存在。 ⑵ 推荐剂量是对每个28-天疗程的头21天60 mg口服天天1次直至疾病进展或不可接受毒性。有或无食物服用COTELLIC。 剂型和规格片：20 mg 作用机制：Cotellic通过抑制MEK的活性阻止或减慢癌细胞生长。 常见不良反应：包括心肌损伤（心肌病）或其他肌肉损伤（横纹肌溶解症）、新发皮肤肿瘤（原发性皮肤恶性肿瘤）、眼病（视网膜脱离）、严重皮疹、肝损伤（肝毒性）、出血以及由光敏感性增加导致的严重皮疹。 警告和注意事项: ⑴ 新原发恶性病，皮肤和非-皮肤：治疗开始前，当用治疗时，和直至COTELLIC末次剂量后共至6个月对新恶性病监视病人。 ⑵ 出血：用COTELLIC可能发生重大出血事件监视出血的体征和症状。 ⑶ 心肌病：在接受COTELLIC与威罗菲尼病人比较用威罗菲尼作为单药心肌病的风险增加。.尚未在左室射血分量（LVEF）减低病人中确定COTELLIC的安全性。治疗前，用COTELLIC治疗期间治疗后1个月，然后其后每3个月评价LVEF。 ⑷ 严重皮肤学反应：监视严重皮疹。中断， 减低，或终止COTELLIC。 ⑸ 严重视网膜病和视网膜静脉阻塞：在有规则间隔进行眼科学检查和对任何视觉障碍。对视网膜静脉阻塞（RVO）永久地终止COTELLIC。 ⑹ 肝毒性：治疗期间和当临床上指示时监视肝实验室测试。 ⑺ 横纹肌溶解综合征：监视肌酸磷酸激酶定期地和当临床上指示为横纹肌溶解综合征体征和症状。 ⑻ 严重光敏感性：忠告病人避免日光暴露。 ⑼ 胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。 忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。 不良反应: 对COTELLIC最常见不良反应（≥20%）是腹泄， 光敏反应，恶心，发热，和呕吐。 最常见（≥5%） 3-4级实验室异常是增高的GGT，增高的CPK，低磷血症，增高的ALT，淋巴细胞减少，增高的AST，增高的碱性磷酸酶，低钠血症。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/c387579e-cee0-4334-bd1e-73f93ac1bde6/spl-doc?hl=Cotellic