ctDNA有望成为局部晚期NSCLC MRD的潜在生物标志物

ctDNA的作用

据医学博士Maximilian Diehn称，使用循环肿瘤DNA（ctDNA）分析肺癌和其他实体瘤患者的微小残留病变（MRD）状态发展迅速，有可能进一步使辅助治疗决策个性化。

Diehn在第15届纽约肺癌年会®上的一次现场虚拟演讲中说，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ctDNA在局限性疾病患者中具有很强的预后作用，并且可能有助于为术后是否应实施巩固治疗提供建议。

“这是ctDNA的新兴应用之一，不仅仅是利用这种分析物进行非侵入性肿瘤基因分型。”斯坦福大学癌症研究所和干细胞生物学与再生医学研究所的研究副主席兼放射和癌症生物学部门主任Diehn说：“我认为这将改变我们治疗该疾病的方式。”

同时也是CRK学院学者、斯坦福大学副教授的Diehn表示，就像无细胞DNA作为健康生物功能的一部分进入到循环中一样，肿瘤也会释放出与患者生殖系DNA混合的DNA。ctDNA可以在血浆或血清样本中检测到，就像识别组织中的肿瘤细胞一样。Diehn说：“你可以把从患者身上抽血看作是稀释的肿瘤活检。”

Diehn说，基于突变的检测ctDNA的方法既可以用于肿瘤的早期诊断，也可以用于肿瘤信息的检测。肿瘤信息检测是为监测已知有突变的患者而设计的，其最高分析灵敏度约为0.002%，而主要用于基因分型和在事先不知道突变的人群中进行早期检测的肿瘤天真试验的检测限制约为0.2%。一种新兴的ctDNA方法使用甲基化方法进行肿瘤的初步分析，其灵敏度也约为0.2%。

据Diehn称，目前MRD分析的最佳选择是基于突变的分析，它使用肿瘤信息的方法。在过去的几年里，Diehn和他的同事们开发了一种新一代基于测序的ctDNA检测方法，称为癌症个体化深度测序（CAPP-Seq）。当用于MRD分析时，CAPP-Seq可用于使用I-III期疾病患者的组织或III期患者的预处理血浆对肿瘤进行基因分型，并对治疗后血浆进行排序以确定MRD状态。迪恩说，该方法的灵敏度为0.002%。

尽管研究人员还不能开发出大多数实体癌的MRD检测方法，但是Diehn说，有很大希望能做到这一点。“ctDNA似乎是一种非常有前途的方法，可以检测包括肺癌在内的各种实体瘤中的微小残留疾病。”他说，“如果我们能够检测出哪些患者在早期肺癌手术后出现MRD，我们就有可能利用这些信息来个性化地进行下一步的治疗。我们可以想象，一个术后没有检测到ctDNA的病人很可能治愈了，因此从辅助治疗中获益的机会很小，而一个有检测到ctDNA的病人几乎肯定不会被外科医生治愈，因为还有肿瘤残留的证据，这些患者可能是我们希望提供辅助治疗的理想治疗对象。”

Diehn说，在这种情况下，ctDNA是否可以作为MRD的生物标志物已经引起了相当大的争论。一些专家，认为ctDNA分析无法检测出许多患者的残留疾病，那些ctDNA阳性的患者有太多的疾病负荷，无法从检测中获益，而其他研究人员则表示，检测方法足够敏感，一些MRD阳性的患者使用这些方法可以从治疗中获益。

试验结果

Diehn说，现在开始评估这些相互竞争的假设的随机试验，“但要等到出结果还需要数年的时间”。同时，研究人员根据具有里程碑意义的3期PACIFIC试验（NCT02125461）的研究结果，研究了ctDNA对III期非小细胞肺癌临床情况的影响。该研究评估了PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗（durvalumab，Imfinzi）与安慰剂在III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）并发放化疗（CRT）后没有疾病进展的患者中的比较。该研究的无进展生存率（PFS）结果促使FDA于2018年2月批准在该患者群体中使用德瓦鲁单抗。

在整个研究人群的最新研究结果中，德瓦鲁单抗疗法的中位PFS为17.2个月（95%CI，13.1-23.9），而安慰剂组为5.6个月（95%CI，4.6-7.7），这意味着疾病进展或死亡的风险降低了49%（HR，0.51；95%CI，0.41-0.63）。然而，Diehn说，PFS曲线表明，尽管一些患者通过德瓦鲁单抗疗法治愈，另一些患者在未经进一步治疗的情况下通过CRT治愈，但最大的患者群体并未从巩固疗法中获益。

为了检验ctDNA是否能预测在这种情况下哪些患者可以从辅助免疫治疗中获益，Diehn和同事对62例Ⅲ期NSCLC患者进行了回顾性研究：37例接受CRT而不进一步治疗，25例接受CRT后加免疫检查点抑制剂（ICI）巩固治疗。

Diehn说，接受CRT治疗后ctDNA阴性的患者无论是否接受ICI巩固治疗都有更好的预后和相似的反应，这表明这组患者不会从进一步的治疗中获益。此外，1例在CRT治疗前检测到ctDNA的患者，在CRT治疗后ctDNA阴性并接受ICI治疗后继续发展为5级药物性肺炎。Diehn说尸检没有发现残留的癌细胞。他表示，分析ctDNA可以说明哪些患者没有接受辅助治疗。

Diehn说，同时，在巩固性ICI治疗期间没有ctDNA反应的患者似乎也没有从持续治疗中获益，这表明他们已经产生了内在的耐药性。“最令人兴奋”的结果是在CRT后检测到ctDNA但在ICI治疗后ctDNA阴性的患者中。他说：“这些人是真正从巩固免疫疗法中获益的人。”

尽管Diehn在报告中重点介绍了他的研究小组的发现，但他说，其他研究人员使用不同的检测方法同样证明了ctDNA-MRD在涉及200多名局限性NSCLC患者的研究中具有很强的预后能力。

2020年10月，ctDNA检测在MRD评估中的潜在临床应用信号出现，当时美国医疗保险和医疗补助服务中心发布了一项建议性的局部覆盖率测定（LCD），用于在临床或放射评估中发现分子复发或进展之前检测出分子复发或进展。局部覆盖率测定将公开征求意见，截止到2020年11月22日，将涵盖晚期癌症或个人癌症病史的患者，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤。

“我认为目前情况还是乐观的。”Diehn说，“我们可以使用ctDNA MRD来确定哪些患者可能是进行巩固治疗或辅助治疗的最佳人选，这将使我们能够以我们目前没有的方式对早期患者进行个性化的附加治疗。”

参考文献：

https://www.onclive.com/view/ctdna-shows-promise-as-a-potential-biomarker-for-mrd-in-locally-advanced-nsclc