试验发现Vemurafenib联合伊立替康、西妥昔单抗对BRAF突变CRC有效

随机SWOG S1406试验（NCT02164916）的结果显示，同时使用EGFR和BRAF抑制剂联合伊立替康（irinotecan）可以有效治疗BRAF V600E突变结直肠癌（CRC）。

概述

这项试验发表在了《临床肿瘤学杂志》上，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Scott Kopetz博士领导。Kopetz博士已经测试了多种治疗BRAF突变CRC的联合疗法，包括BEACON CRC试验（NCT02928224）中检查的方案。这项3期试验表明，与接受标准治疗的患者相比，西妥昔单抗（cetuximab，Erbitux）和BRAF抑制剂康奈非尼（encorafenib，Braftovi）显著缩小了该患者群体的肿瘤，延长了其生存期。

Kopetz博士及其同事发现，在SWOG S1406试验中，接受伊立替康、西妥昔单抗和维罗非尼（vemurafenib，Zelboraf）三重联合治疗的患者与单用西妥昔单抗和伊立替康治疗的患者相比，具有更好的肿瘤反应率和更长的无癌期。

Kopetz博士说：“这种1-2-3作用，三重威胁，切断了这些癌症的强力生长途径。在这项试验中，与BEACON试验不同的是，我们增加了化疗，发现可以更有效地治疗这种侵袭性结直肠癌。”

试验设计

SWOG S1406试验评估了伊立替康和西妥昔单抗联合或不联合vemurafenib治疗BRAF V600E突变的转移性CRC患者（之前接受过1或2种治疗方案）的疗效。这项试验是首个CRC合作小组试验，来前瞻性地评估针对小患者亚群的分子生物标志物。

值得注意的是，如果符合适当的资格标准，对照组的患者可以在记录疾病进展后交叉到试验方案组。

试验的主要终点是研究人员根据局部评估得出的无进展生存期（PFS），即从随机分组到疾病进展、症状恶化或死亡的时间。次要终点包括毒性、总生存期（OS）、总缓解率（ORR）以及对照组疾病进展后交叉到试验方案组的患者的ORR和PFS。

患者继续接受治疗直到死亡或随机分组后3年，以先发生者为准。

试验结果

总的来说，含vemurafenib组的PFS要优于不含vemurafenib组，中位PFS分别为4.2个月和2.0个月（HR，0.50；95%Cl，0.32-0.76；P=.001）。两组的缓解率分别为17%和4%（P=.05）。两组的疾病控制率分别为65%和21%（P <.001）。

在接受vemurafenib治疗的患者中，还观察到循环肿瘤DNA BRAF V600E变异等位基因频率下降，含vemurafenib组和不含vemurafenib组分别为87%和0%（P<.001），进展时获得性RAS改变的发生率较低。

此外，RNA分析显示，治疗益处并不依赖于先前建立的BRAF亚组或一致的分子亚型。

安全性

关于安全性，vemurafenib治疗与3/4级不良事件（AE）的增加有关，包括贫血、中性粒细胞减少和恶心或呕吐。然而，继发性角化棘皮瘤的发生率低于之前报告的单药BRAF抑制剂治疗数据。该联合疗法没有明显增加皮疹的发生率。

重要的是，观察到了之前报告的vemurafenib特异性AE，即关节痛和肌痛，尽管症状通常可以通过支持性药物和治疗中断来控制。

总结

研究作者们总结道：“这项试验是在理解CRC适应性耐药机制的基础上建立的一个合理设计试验，为将来在CRC领域，进行进一步的联合治疗试验提供了启示。”

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/swog-s1406-finds-vemurafenib-combo-with-irinotecan-cetuximab-effective-for-braf-mutatant-crc