转移性肾细胞癌一线治疗的发展前景

在过去的3年里，转移性透明细胞肾细胞癌一线治疗模式发生了巨大转变。多项3期临床试验表明，与舒尼替尼相比，联合用药的疗效更好，使得ipilimumab（易普利姆玛 ） + nivolumab（纳武单抗）、axitinib（阿西替尼 ）+ pembrolizumab（帕博利珠单抗）和axitinib+ avelumab（阿维鲁单抗）获得监管部门批准。这些研究建立了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合疗法，作为大多数新诊断的转移性肾癌患者的新的治疗标准。

KEYNOTE-426试验

KEYNOTE-426是一项随机的3期临床试验，比较了阿西替尼/帕博利珠单抗和舒尼替尼的疗效。在中位随访12.8个月时进行的第一次中期分析中，联合用药证明了客观缓解率、无进展生存期和总生存期的改善。

在长期随访中，联合用药组客观缓解率为60%，舒尼替尼组为 40%。在2年的里程碑式分析中，接受阿西替尼/帕博利珠单抗联合治疗的患者中，36.7%的患者没有进展，这些结果是否会持续更长时间还有待观察。

其他试验：

CheckMate 9ER是一项cabozantinib/nivolumab （卡博替尼/纳武单抗）vs舒尼替尼的随机3期临床试验。结果显示，中位随访时间18.1个月，客观缓解率、无进展生存期、总生存期均有所改善。 KEYNOTE-581/CLEAR正在评估lenvatinib（乐伐替尼）联合everolimus（依维莫司）或pembrolizumab（帕博利珠单抗）vs舒尼替尼的疗效，数据尚未公布；但是，据报道，该研究达到了主要终点。总之，酪氨酸激酶抑制剂/免疫检查点抑制剂组合似乎是转移性肾细胞癌患者的重要治疗选择。

另一种基于PD-1抑制剂的方法包括针对PD-1和CTLA-4的双重免疫检查点抑制。CheckMate 214比较了ipilimumab/nivolumab和舒尼替尼的疗效。在至少42个月的随访中，对于中度或低风险疾病的患者，ipilimumab/nivolumab组合可以提高客观缓解率（42% vs 26%）和总生存期。

临床决策：个性化选择

目前，关于预先使用双重免疫检查点抑制剂还是酪氨酸激酶抑制剂/免疫检查点抑制剂仍然是一个临床决定，其中必须根据多种因素对结果进行个体化处理，包括疾病的侵袭性、患者表现状态/医学共病，毒性管理资源的可用性、后续治疗方案以及患者偏好。

特别值得关注的是开发具有双重免疫检查点抑制的三联疗法，包括抗CTLA-4/抗PD-1和酪氨酸激酶抑制剂，如COSMIC-313(NCT03937219)。该试验正在比较ipilimumab/nivolumab/cabozantinib与ipilimumab/nivolumab/安慰剂的疗效。透明细胞肾细胞癌药物的临床发展迅速，并改善了患者的预后。目前，有多个3期临床试验显示，客观缓解率高于50%，关于疗效的讨论现在包括持久性和耐受性的问题。这种转变对转移性肾细胞癌患者的生活质量和数量产生了非常有意义的影响。