新辅助治疗药物西米普利单抗诱导肝癌完全病理的反应

可切除性肝癌（resectable primary hepatocellular carcinoma,RPHC）指通过手术可完整切除的原发性肝细胞癌。由于原发性肝细胞癌常并发于病毒性肝病甚至肝硬化，如不科学掌握治疗方法，术后常因肝细胞（HC）病变进一步加重或剩余肝脏功能代偿不全，引起以肝功能衰竭为先导的多系统器官功能不全，导致死亡。

美国癌症研究学会（AACR）2021年度会议提出的开放性、多中心2a期试验（NCT03916627）的数据显示，在20%接受西米普利单抗（cemiplimab-rwlc，Libtayo）新辅助治疗的可切除性肝癌（HCC）患者中观察到明显的肿瘤坏死。新辅助药物西米普利单抗治疗后，20例患者中有4例出现明显的肿瘤坏死（切除肿瘤坏死超过70%），符合试验的主要终点。另外，15%的患者（n=3/20）肿瘤完全坏死100%，35%的患者（n=7/20）肿瘤坏死至少50%。

对于早期肝癌患者，建议一线治疗用手术治疗。虽然在切除时经常观察到阴性边缘，但大多数肿瘤复发。据推测，疾病复发是手术后微转移持续存在导致的结果。新辅助治疗有可能改善肝癌患者的预后，但目前尚无标准的推荐治疗方案。

西米普利单抗是一种IgG4单克隆抗PD-1药物，已获得FDA批准，用于治疗选择性晚期皮肤鳞癌患者，以及晚期或转移性基底细胞癌患者，以及在PD-L1表达率为50%以上的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在2a期试验中，研究人员目的在于检验西米普利单抗对可切除性肝癌患者的临床活性。

试验对象：要入选试验，患者必须至少18岁，ECOG体力状况为0或1，器官功能良好。在进入试验前6个月内接受过癌症治疗或在开始新辅助治疗后14天内接受过重大手术的患者不能入选试验。此外，那些，如果手术不能治愈，或具有持续或主动感染性且需要抗生素治疗，或患有主动免疫性疾病且需要在过去一年进行全身治疗，或者接受器官移植的转移性疾病患者均不能入选试验。

试验方案：要进行切除手术的肝癌患者在手术前静脉注射新辅助剂西米普利单抗，剂量为每3周350 mg（Q3W），持续2个周期。术后，患者用相同的给药方案再治疗8个周期。

试验终点：根据手术时肿瘤大体切除的病理分析，试验的主要终点是显著的肿瘤坏死。次要终点包括手术延迟、无病生存率、根据改良RECISTv1.1标准的总缓解率、总生存率、不良反应和淋巴细胞浸润的变化。

21名患者的中位年龄为68岁（范围45-82岁），男性占85.7%。此外，52.4%的患者是亚裔，85.7%的患者的ECOG体力状况为0。患者接受新辅助治疗的中位持续时间为6周（范围5.3-6.7）。一位病人在手术后被发现有转移性疾病，切除手术失败。

另外，在新辅助治疗后的预处理活检和切除肿瘤标本中，对基线时坏死和浸润CD8T细胞密度变化进行病理评估。切除的肿瘤标本进行肿瘤DNA、多离子束成像、免疫组化（IHC）分析、突变分析和单细胞生物标记物分析。初步病理评估表明免疫细胞浸润和肿瘤坏死之间存在潜在的联系。多重IHC和单细胞组织和血液分析正在进行。

安全性：在安全性方面，90.5%的患者（n=19/20）出现了至少一次任何级别的治疗性不良反应（TEAE），而28.6%（n=6）出现了严重程度为3级以上的不良反应。任何级别最常见的不良反应包括天冬氨酸转氨酶升高（28.6%；n=6）、丙氨酸转氨酶升高（14.3%；n=3）、血肌酸磷酸激酶升高（14.3%；n=3）、便秘（14.3%；n=3）和疲劳（14.3%；n=3），最常见的3级以上的不良反应包括血肌酸磷酸激酶升高（9.5%；n=2）、天冬氨酸转氨酶升高（4.8%；n=1）和低白蛋白血症（4.8%；n=1）。

此外，1名患者在接受西米普利单抗新辅助治疗时出现3级肺炎，按照方案规定的手术窗口期，导致手术延迟2周。一旦不良反应消除，患者就可以接受手术。

总结总体上，西米普利单抗辅助疗法表现出良好疗效，对治疗肝癌患者有重大意义，也期待更多的治疗方案给患者带来希望。

参考文献：

https://www.onclive.com/view/neoadjuvant-cemiplimab-elicits-complete-pathological-responses-in-hcc