评估试验性药物联合疗法在晚期肾细胞癌治疗的安全性和疗效

肾透明细胞癌（ccRCC）占肾癌的80%，早期无明显症状，可能出现发热、乏力，发现于肾脏肿瘤增大，临床表现为血尿、肿块。根据2021年美国癌症研究协会虚拟年会中分享的数据，进行了一项1b/2期伞式研究，评估了试验性药物联合疗法在晚期ccRCC治疗中的安全性和疗效。子研究03B（NCT04626518）评估了那些接受PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后出现疾病进展的患者。

“PD-1/L1抑制剂联合疗法是晚期ccRCC一线治疗的标准治疗方案，但是，并没有针对肿瘤免疫学后ccRCC患者或VEGF后ccRCC患者的标准治疗方案，因此这方面仍存在大量需求”，由德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的医学博士Hans Hammers领导的研究者说道。

该研究评估的药物包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 - quavonlimab（MK-1308）、belzutifan（MK-6482）、淋巴细胞激活基因3（MK-4280）、免疫球蛋白样转录物4（MK-4830）、派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）和乐伐替尼（lenvatinib，Lenvima）；其中，quavonlimab、MK-4280、MK-4830和派姆单抗均为静脉注射，belzutifan以及乐伐替尼采取口服方式。

“鉴于1b/2期试验（KEYNOTE-146；NCT02501096）的RCC队列和近期3期CLEAR研究（NCT02811861）收获了有前景的结果，我们将派姆单抗联合乐伐替尼作为子研究03B的对照组”，研究人员写道。该研究的患者人群从澳大利亚、新西兰、韩国、西班牙和美国的27家研究中心纳入。纳入标准是：18岁及以上局部晚期或转移性ccRCC患者、根据RECIST v1.1标准疾病具有可测量性、接受抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展、接受VEGF-TKI治疗后出现疾病进展、以及卡氏功能状态评分≥70%。

本研究包括安全性导入期和随后的疗效期。安全性导入期的治疗组包括派姆单抗联合belzutifan队列和乐伐替尼联合belzutifan队列。将患者按1:1的比例分配至实验组或对照组。当出现放射学疾病进展、不可接受的毒性、出现妨碍进一步给药的并发疾病或患者退出时停止治疗。

疗效期的实验组包括quavonlimab联合派姆单抗队列（每6周一次，静脉注射quavonlimab，剂量25 mg，联合静脉注射派姆单抗，剂量400 mg）、MK-4280联合派姆单抗队列（每3周一次，静脉注射MK-4280，剂量800 mg，联合静脉注射派姆单抗，剂量200 mg）、派姆单抗联合MK-4830队列（每3周一次，静脉注射派姆单抗，剂量200 mg，联合静脉注射MK-4830，剂量800 mg）、派姆单抗联合belzutifan队列（每6周一次静脉注射派姆单抗，剂量400 mg，联合每日口服belzutifan，剂量120 mg）、以及乐伐替尼联合belzutifan队列（每日口服乐伐替尼，剂量20 mg，联合每日口服belzutifan，剂量120 mg）。对照组为派姆单抗联合乐伐替尼（每6周一次静脉注射派姆单抗，剂量400 mg，联合每日口服乐伐替尼，剂量20 mg）。

安全性导入期（如适用）的主要终点是安全性和耐受性，以确定2期研究建议剂量。疗效期的共同主要终点是符合RECIST v1.1标准的盲化独立中心评审（BICR）审查的安全性和客观缓解率。疗效期的次要终点是符合RECIST v1.1标准的BICR审查的缓解持续时间、无进展生存期、临床受益率和总生存期。

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/safety-and-efficacy-of-investigational-agents-under-evaluation-in-umbrella-study-for-advanced-rcc