黑色素瘤治疗最新进展：FDA授予alrizomadlin孤儿药称号，治疗IIB-IV期黑色素瘤

FDA已授予alrizomadlin (APG-115)孤儿药称号，用于治疗IIB-IV期黑色素瘤。

Alrizomadlin是一种口服选择性小分子MDM2-p53抑制剂。Alrizomadlin可以阻断MDM2-p53蛋白与其他蛋白的相互作用，并通过野生型TP53或MDM2扩增恢复p53介导的肿瘤细胞凋亡。

临床前数据表明，在野生型p53和突变型p53同基因小鼠肿瘤模型中与PD-1阻断相结合时，Alrizomadlin疗法增加了CD8+T细胞数量，促进了肿瘤微环境中M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的转变。另外，还发现该组合可以调节宿主免疫反应和肿瘤免疫逃逸机制。

在一项1/2期试验(NCT03611868)中，正在研究alrizomadlin与pembrolizumab (Keytruda，帕博利珠单抗)联合治疗转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者。该试验包括2个阶段：剂量递增阶段和剂量扩增阶段。

（帕博利珠单抗）

第1阶段给予alrizomadlin的剂量范围：剂量从50 mg至100 mg至150 mg至200 mg，每日1次，连续用药2周，停药1周，21天为1周期。Alrizomadlin与帕博利珠单抗联合给药，在21天治疗周期的第1天给予200mg的帕博利珠单抗，静脉注射30分钟。在第1阶段的研究中，研究人员需要确定alrizomadlin的剂量限制性毒性以及推荐2期剂量(RP2D)。

第1阶段确定的RP2D为：150mg的alrizomadlin（每日1次）加200mg的帕博利珠单抗(21天周期的第1天)。研究的第2阶段在6个队列中评估了该组合方案。A组包括34例对免疫治疗耐药的黑色素瘤患者；B组将纳入15例对免疫治疗耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)患者和10例STK-11突变型肺腺癌患者；C组包括20例携带ATM突变和野生型p53的实体瘤患者。

另外，D组将包括15例脂肪肉瘤、MDM2扩增和野生型p53突变的患者；E组将纳入15例对免疫治疗耐药的尿路上皮癌患者；F组将纳入10例患有恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)的患者。

第2阶段研究的主要终点是评估alrizomadlin和帕博利珠单抗联合治疗的安全性和有效性，特别是根据RECISTv1.1或iRECIST标准评估的客观缓解率(ORRs)。

在参与试验的102例患者中，中位年龄为64岁(范围23-89岁)；61.8%为男性；50.0%的ECOG表现状态为1；36.3%既往接受过3种或以上的治疗；接受治疗的中位周期数为2(范围1-22)。

结果表明，联合疗法在黑色素瘤(n=32)、非小细胞肺癌(n=19),、STK-11 突变(n=5)、ATM 突变(n=11)、脂肪肉瘤(n=17)、尿路上皮癌(n=12)和恶性外周神经鞘膜瘤(n=6)组中的客观缓解率分别为24.1%、6.7%、0%、0%、6.2%、12.5%和16.7%；疾病控制率分别为55.2%、46.7%、25.0%、44.4%、81.2%、12.5%和66.7%。

在安全性方面，alrizomadlin和帕博利珠单抗联合疗法耐受性良好，没有两种药物重叠的不良反应。

帕博利珠单抗（商品名：Keytruda，通用名：Pembrolizumab）是一种单克隆抗体，作为程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1对T细胞的抑制作用，从而杀伤肿瘤细胞。帕博利珠单抗是中国黑色素瘤治疗领域中第一个获批的抗PD-1单抗，显著延长了黑色素瘤患者的生存期，降低了死亡风险。Alrizomadlin和帕博利珠单抗的组合疗法想必能为这类患者带来更好的生存获益！

参考资料：

https://www.onclive.com/view/fda-grants-orphan-drug-designation-to-alrizomadlin-for-stage-iib-iv-melanoma