浅谈艾代拉里斯给CLL治疗领域带来的重大意义

近期，一则关于老人得白血病的新闻得到了很多人的关注，湖南长沙一位67岁的老人已经持续一年的时间，时不时会出现右下肢的疼痛，本以为没有大碍，结果最后却被查出是早期的慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

传统化疗的“痛”和新药的产生

目前，针对身体状态良好的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者，建议选择一线治疗方法：含嘌呤类似物的化学免疫治疗；其他患者建议使用以苯丁酸氮芥为基础的化学免疫治疗、支持治疗等。

不过，传统化疗虽然是一种全身性的治疗方式，对于原发灶、转移灶等都有一定作用，但它也有很明显的缺点。传统化疗药物的选择性差，在杀死了肿瘤细胞的同时，也杀死了大量的正常细胞。患者在得到治疗的同时，也遭受了化疗的毒性作用。此外，传统化疗也不能在根本上解决复发和转移。

因此，如何能够更大化的延长患者的无进展生存期，能够让CLL患者免受更多的治疗痛苦，是一个很大的难题。

艾代拉里斯（Idelalisib）应运而生

2014年《新英格兰医学杂志》报道了一种新的实验性药物，称此药物不仅可以延长难以治愈的白血病患者的生存期，而且还不需要传统的化疗。报道中的药物就是艾代拉里斯，此药物的产生，意味着CLL的治疗取得了很大的进展。无疑，这对于CLL的部分患者来说，是一个很大的福音。

艾代拉里斯（Idelalisib），其别名有艾代拉利司、艾德拉尼等。对于患有复发性慢性淋巴细胞白血病的患者来说，它可以显著延长患者的无进展生存期。

在关于艾代拉里斯的试验中，因为艾代拉里斯的疗效已经明显优于传统治疗手段，因此这项试验没有完成便提前终止。至此，FDA承认了艾代拉里斯对CLL的“突破性治疗”地位。2014年7月23日，艾代拉里斯（Idelalisib）被FDA批准上市，与利妥昔单抗联合治疗，用于治疗复发慢性淋巴细胞白血病（CLL）、至少接受过两次系统治疗的复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）以及复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。

目前，除了艾代拉里斯之外，还有copansilib和duvelisb两种PI3K抑制剂被FDA批准用于治疗血液系统肿瘤。

艾代拉里斯（Idelalisib）作用机制和安全性

艾代拉里斯，是一种新型的高选择性PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）抑制剂。

目前的研究表明，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路在白血病的发生发展中发挥着重要的作用，在癌症中，PI3K信号通路通常会受到刺激发生突变。因此阻断信号转导的通路，以PI3K为靶标的抗癌药物的研发，也成为抗癌药物研究的热点。

艾代拉里斯，可以降低Akt的活化程度，以此来增加慢性淋巴细胞白血病的细胞凋亡，同时它还不会很显著的增加正常T细胞的凋亡。它的优势就在于可以诱导选择性细胞毒性，作用于CLL的细胞产生毒性，而对于其他造血细胞并不会产生毒性。所以，在安全性方面，它相较于其他药物来说会更好。

研究此药物的首席研究员Richard Furman博士曾说，艾代拉里斯的治疗是不同于化疗的方式，这是一种不损害身体其余部位的有效药物。

艾代拉里斯的临床疗效

首先，2013年，在一项关于CLL的Ⅲ期临床试验中，吉利德宣布其艾代拉里斯的临床效果明显优于利妥昔单抗。此外，利妥昔单抗+艾代拉里斯联合疗法，对于CLL的无进展生存期也有很大的影响。

其次，在一项包含220例因为并发症而并不能接受细胞毒治疗的CLL患者的试验中，其中艾代拉里斯实验组，很显著的延长了无进展生存期。

第三，在该药的I期临床试验时，临床试验数据显示在已经接受过多次治疗的CLL患者中，其年龄在37-82岁之间，70%是难治性患者。但在使用艾代拉里斯治疗后，有30例患者的肿瘤出现了快速且持久性的缩小，使得疾病的进程平均延缓了17个月。Ⅱ期临床研究中，有64例患者的总应答率在97%，而且有93%的患者的无进展生存期在24个月以上。

总之，统计学表明，艾代拉里斯+利妥昔单抗联合应用，明显是优于利妥昔单抗的单药治疗。

艾代拉里斯VS传统化疗药物

在一项关于艾代拉里斯（Idelalisib）的临床实验中，实验选择了白血病治疗最常用的药物之一阿霉素（ADM）和艾代拉里斯（Idelalisib）进行对比，主要探讨艾代拉里斯对髓系白血病细胞株K562及K562/ADM的细胞毒性作用。

实验分别通过ADM和Idelalisib单药、ADM或ADM联合Idelalisib来进行对比，其最终结果说明：体外培养条件下，人髓系白血病细胞株存在对ADM的耐药现象；而Idelalisib单药对K562及K562/ADM细胞株都有毒性作用。此外，ADM联合Idelalisib，还会存在一定程度上的逆转耐药性。

实验仍有许多待探讨研究的问题，但现在的数据也已经说明，艾代拉里斯（Idelalisib）的治疗是优于传统化疗药物的治疗效果的。

艾代拉里斯适应症及正确用法用量

针对于不同人群，艾代拉里斯的用法用量也是不同的。

1、针对复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL），可以与利妥昔单抗联合应用。起始剂量是150mg，每天2次口服。

2、针对小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL），其适应症必须是至少接受过2次全身治疗的患者，才可以服用该药物。起始剂量也是150mg，每天2次口服。

温馨提示：如果与艾代拉里斯相关的毒性消失后，可以降低剂量至100mg一日2次，但是如果再次出现与该药相关的严重或危及生命的毒性，则需要永久终止服用该药物。

虽然艾代拉里斯是一种不损害其他正常细胞的药物，但是这也不意味着它就没有副作用，每一种药物都会有相应的副作用，艾代拉里斯也不可避免，例如联合用药常见的不良反应有腹泻、发热等。因此，使用此药物需要谨遵医嘱，在医生指导下规范用药，如有不良反应出现，则需立即寻求医生的帮助。

艾代拉里斯给CLL治疗领域带来的重大意义

传统化疗药物的耐药性，已经是肿瘤疾病治疗中的难点痛点，一旦传统化疗药物具有耐药性，会失去很多治疗方案。

最理想的方案就是有一种药物可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，同时又不会有过强的不良反应。

幸运的是，近5年，BTK抑制剂、CD20单抗、PI3K抑制剂被批准上市，CLL的治疗也取得了很大的进展。尤其是艾代拉里斯的出现，艾代拉里斯联合其他传统化疗药物进行治疗，极大的提高了药物对于CLL治疗的效果，让白血病的治疗迈进了一大步。

就像研究员Richard Furman博士说过的那样，尽管使用艾代拉里斯的成本很高，但是如果它可以让CLL变成一种可控的、可管理的疾病，如高血压一样，那所有的花费都是值得的。

所以，笔者期盼着艾代拉里斯未来可以让更多的患者能够负担得起，同时也希望，中国可以尽快上市该药物，让更多匹配此适应症的患者，早日能够服用此药物，脱离传统化疗的“苦海”！

参考资料：

Targeting PI3K Signaling in Acute Lymphoblastic Leukemia.[J]IntJMolSci,2019,20(2):412. 新型磷脂酰肌醇-3激酶δ抑制剂idelalisi[J]崔艳丽，田红，金玉洁，解学星*，陈常青,2014,29(5):552. ⅢPI3Kδ抑制剂Idelalisib对人髓系白血病细胞增殖的抑制作用及对阿霉素耐药性的逆转作用[J]李昆仑，易平勇，罗晗嘉，李基炜，孟柳，唐敏，曾维斯，杨烁，王伟，2020,45(12).

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