早期乳腺癌研究——HER2阳性乳腺癌

当癌细胞内的HER-2基因高度表达时，细胞膜上会产生过多的HER-2蛋白，刺激癌细胞迅速生长，增加癌细胞的侵袭性。因此HER-2阳性乳腺癌（BC）患者的病情较为凶险，容易出现复发转移，生存期短，预后差，在乳腺癌患者中，大约20％~30％的肿瘤属于HER-2阳性。今天我们来了解一下的早期HER2阳性乳腺癌的最新研究成果。

5项非劣效RCT研究个体患者数据Meta分析：单药辅助曲妥珠单抗缩短疗程治疗HER2阳性早期乳腺癌

研究旨在确定在HER2阳性早期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗辅助治疗持续时间低于12个月标准时，治疗结局是否具有非劣效性。

主要研究终点为无侵袭性疾病生存期（IDFS），次要研究终点为无远处复发生存期（DRFS），主要分析为意向治疗分析（ITT）。研究预先设定绝对非劣效性界值为2%。

合并所有5项试验，5年IDFS率分别为88.46%和86.87%；校正后的HR为1.14，非劣效性p=0.37。

12个月对比6个月，5年IDFS率分别为89.26%和88.56%；校正后的HR为1.07，非劣效性p=0.02。

12个月对比9周，5年IDFS率分别为91.40%和89.22%；校正后的HR为1.27，非劣效性p=0.56。

曲妥珠单抗辅助治疗持续6m的疗效非劣效于12个月；曲妥珠单抗辅助治疗持续9周与12个月疗效的非劣效性尚未得到证实。

WSG- ADAPT TP：T-DM1±ET（内分泌治疗） vs 曲妥珠单抗+ET新辅助治疗早期HR+/HER2+BC

该研究中，患者按1:1:1的比例分为三组，一组接受T-DM1治疗；一组接受T-DM1联合ET（内分泌治疗）治疗；一组接受曲妥珠单抗联合ET治疗。

研究的主要终点为病理完全缓解率（pCR），本研究的术中pCR定义为乳房及淋巴结无肿瘤侵袭。次要研究终点包括安全性、5年无侵袭性疾病生存（iDFS）和总生存期（OS）。

对于术中未达pCR者，建议手术后给予标准化疗，12周后进行活组织检查，术中达pCR者由研究者决定是否去化疗。曲妥珠单抗的总疗程为1年。

与达到pCR后不化疗患者相比，达pCR后化疗患者不能提高5年IDFS率。

PD-L1、CD8A、CD8 mRNA的基线生物标志物与iDFS风险降低相关。

在T-DM1组中，PIK3CA突变亚组5年iDFS率相较于WT组显著降低。

在T-DM1组中，PIK3CA突变亚组（HR 3.66；1.33~10.06；P=0.012）与iDFS风险增加显著相关。

总之，HER2 +/HR + EBC患者中，基线肿瘤免疫原性与降级治疗后较高的pCR率相关；T-DM1治疗无法改变与PIK3CA突变相关的不良结局；luminal A亚型患者的结局最佳（尽管HER2靶向治疗后的pCR率相对较低）；进一步的降阶治疗策略需要基于luminal A亚型的pCR率和结局考虑，在HER2富集亚型中有希望作为pCR导向的方法；生存期数据还待更新。

对比曲妥珠+拉帕替尼和曲妥珠单药在HER2+早期乳腺癌新辅助Meta分析

此次总共分析1410名患者；曲妥珠单抗+拉帕替尼与仅曲妥珠单抗相比，整个研究人群以及HR阳性或阴性队列中，pCR与无pCR相比的效应HR值进行分析汇总；为了指标统一，通过长期研究随访分析EFS和RFS预估值；对HR进行对数转换，以校正可能的置信区间不对称性，点估计值和相应的置信区间以对数标度作图，但以原始指数标度报告；通过随机效应模型分析研究之间的异质性。

研究显示，pCR作为HER2 + 患者结局强预测因子的作用，尤其是在激素受体阴性疾病中；与non-pCR的患者相比，达到pCR的患者复发风险相对降低55%，死亡风险相对降低45%；

与曲妥珠单抗单药相比，曲妥珠单抗+拉帕替尼能显著改善患者结局，复发风险相对降低38%，死亡风险相对降低 35%；曲妥珠单抗联合拉帕替尼和化疗的双重阻断可延长总生存期，表明拉帕替尼可在早期环境中被重新利用。

CALGB 40601和PAMELA研究的联合分析：iGES与TIL在早期HER2+乳腺癌中的预后价值

HER2阳性早期乳腺癌中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和免疫相关基因表达谱（iGES）的情况与pCR和RFS具有相关性；研究分析了iGES与TIL在两项不同的HER2阳性新辅助试验（CALGB40601和PAMELA研究）中的预后价值。

2项试验中，130/210（61.9%）iGES与TIL相关（p < 0.05）；13个iGES与较高的pCR率显著相关（OR范围1.05-2.33，p < 0.05），11/13在pCR预测方面优于TIL，其中7个为B细胞相关iGES。

8例iGES（而非TILS）与RFS独立相关（iGES HR范围0.56-0.72，p值 < 0.05；TIL HR 0.99，p=0.378）。

总之，在C40601和PAMELA中，大约60%的iGES与TIL具有相关性；在C40601和PAMELA中，对于pCR预测，多个（主要是B细胞相关）iGES的表现优于TIL；在C40601中，TIL未提供临床参数、亚型和多种GES的额外RFS信息。当TIL和iGES都可用时，基于RNA的标签的预后价值更优。

Neo-LaTH：曲妥珠单抗和拉帕替尼联合紫杉醇双重新辅助治疗HER2阳性原发性乳腺癌

主要研究终点为pCR（ypN0），次要研究终点包括5年DFS，DDFS，总生存期（OS）和安全性。

新辅助治疗后达到CpCRypN0的患者5年DFS率高于未达到的患者（91.7% vs 85.1%；p=0.0387）；新辅助治疗后达到QpCRypN0的患者5年DFS率高于未达到的患者（91.3% vs 82.4% ；p=0.0170）；是否接受蒽环类辅助治疗不影响患者的5年DFS。

总之，新辅助治疗后达到CpCRypN0是预后良好的预测因素；新辅助治疗后CpCRypN0/ QpCRypN0的患者可考虑省略以蒽环为基础的辅助治疗，但应考虑脑转移的风险。