早期乳腺癌研究——三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差。今天我们来了解一下早期三阴性乳腺癌的最新研究成果。

KEYNOTE-522: 帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期TNBC

研究招募了1174名新发T1c N1-2或T2-4 N0-2三阴性乳腺癌患者，按照2:1的比例分组，接受帕博利珠单抗+化疗治疗或安慰剂+化疗治疗。

研究的主要终点为ITT人群的整体病理完全缓解率（pCR）和无事件生存率（EFS），次要终点包括总生存期（OS），PD-L1阳性人群的pCR、EFS和OS，以及安全性。

帕博利珠联合化疗相比对照组能使ITT人群的pCR率提高13.6%（64.8% vs 51.2%, P=0.00055）；帕博利珠+化疗对比化疗，18个月EFS率分别为91.3%和85.3%。

帕博利珠联合化疗相比对照组，3年EFS率提高7.7%（84.5% vs 76.8%, P=0.00031, HR: 0.63）；淋巴结阳性亚组分析，帕博利珠联合化疗相比对照组pCR率提高20.6%；帕博利珠联合化疗相比对照组能使ITT人群的 EFS率提高7.7%（84.5% vs 76.8%, P=0.00031, HR: 0.63）；

安全性方面，两组3-5级不良事件发生率基本保持一致。

综上，KEYNOTE-522主要终点均达到，pCR和EFS显著改善；目前OS有数值上的优势，有待随访；安全性与之前研究一致，大多数的免疫相关事件发生在新辅助阶段；根据KEYNOTE522研究，FDA已经批准K药用于TNBC的新辅助阶段联合化疗+辅助单药维持治疗。

NeoTRIPaPDL1 : 阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期TNBC

研究的主要终点为EFS；次要终点为pCR。

PD-L1+ IC2/3人群中阿替利珠联合化疗组pCR率86.9%，单纯化疗组72.0%；PD-L1 IC1人群中阿替利珠联合化疗组pCR率56.2%，单纯化疗组44.0%；总人群pCR 52.3% vs 47.7%，（P = 0.46；Δ 4.62%）。

AIM 1显示，治疗前，IO评分可预测化疗联合阿特丽珠单抗组的pCR（OR3.64 [1.68-7.90]，P=0.001），但不能预测化疗组的pCR（OR 1.31[0.64~2.67]，P=0.46），两组相互作用P=0.029。

TNBC分型分析中，LAR亚型的pCR率最低（CTA 22%，CT19%），BL1最高（CTA70%，CT54%）（P=0.001）；所有检测相互作用不显著。

AIM 2显示，在化疗联合阿特丽珠单抗组中，高血管生成和脂肪酸、胆固醇与耐药性独立相关，但与化疗组无关（相互作用分别为P=0.005和P=0.034）。

pCR组中定义了在d1c2无肿瘤细胞的超级应答者，并描述了该亚组在治疗前样本上是否具有独特的生物学特征。

在d1c2，几种免疫相关标记物的高表达同样可预测两组的pCR（P< 0.01），而谷氨酰胺代谢仅与CTA组的耐药性相关。例如，在CTA和CT组中，CD8表达（高于中位数）分别与58.6%和61.7%的pCR率相关，但CD8表达仅与22%和23.1%相关。

在CTA和CT组中，CD8表达（高于中位数）分别与58.6%和61.7%的pCR率相关，但CD8表达仅与22%和23.1%相关。

部分生物标志物的基线值和动态值的组合比任意生物标志物单独使用提供的信息更多。

综上，IO评分（非TNBC分型）可预测阿特利珠单抗相对于单独CT的获益；血管生成和脂质、谷氨酰胺代谢与耐药性相关、提示新的潜在治疗靶点；阿特利珠单抗组的超级应答者具有独特的生物学特性，是治疗降级的理想候选者；早期生物标志物动力学提供了额外的预测信息。

BrighTNess：在三阴性乳腺癌新辅助治疗中加入维拉帕利+卡铂vs卡铂随访4年后的DFS、OS结果

研究招募了634名组织学或细胞学证实的浸润性II/III期TNBC患者，按照2:1:1的比例分为三组，316名患者接受紫杉醇+卡铂+维拉帕利治疗，160名患者接受紫杉醇+卡铂+维拉帕利安慰剂治疗，160名患者接受紫杉醇+卡铂安慰剂+维拉帕利安慰剂治疗。

首要终点为pCR，次要终点包括EFS，OS和安全性。

研究显示，在紫杉醇中添加卡铂（联合或不联合维拉帕利）相较于紫杉醇单药均可显著提升患者EFS，但是否联合维拉帕利对EFS未有影响。

4.5年的OS随访显示，是否添加卡铂，是否联合维拉帕利，与单药紫杉醇相比，对OS均未产生显著影响。

治疗期间、治疗结束后，MDS、AML、及其它继发性癌症在所有治疗组中的发生率相似。

无论gBRCA突变状态如何，与未达到pCR的患者相比，达到pCR患者的EFS获得显著延长（HR 0.26，95% CI 0.18-0.38, P<0.0001）。

综上，在紫杉醇基础上加用卡铂，随后加用多柔比星和环磷酰胺显著改善了pCR，并在中位随访4.5 年后转化为EFS改善；添加维拉帕利不影响pCR、EFS或OS；pCR患者的EFS显著更佳；这在携带和未携带gBRCA突变的患者中相似；加用卡铂联合或不联合维拉帕利（既往报告）的血液学AE发生率更高，不影响药物输送，也不影响该治疗对研究主要（pCR）或次要（EFS/OS）终点的影响；治疗方案的安全性特征可管理，MDS、AML或其他继发性恶性肿瘤风险未增加；这些结果支持将卡铂纳入I-ll期TNBC的新辅助化疗，无论gBRCA状态如何。

BARBICAN：ipatasertib（口服AKT抑制剂）联合阿特珠单抗和化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌

研究的主要终点是pCR（在携带/不携带PIK3CA/AKT1/PTEN的患者中），次要终点包括免疫表型，CD8，PD-L1&MHC-1，IFNg基因特征表达，客观缓解率（ORR），IESF，DEFS，OS，生活质量（QoL）和安全性。

研究显示，无论在整体患者、还是在不同PD-L1表达的患者中，在阿特珠单抗联合化疗的基础上添加IPAT均未能显著提升pCR率。

两个治疗组之间未观察到pCR率差异（49.3%vs 48.5%）；对于联合IPAT vs无IPAT，PD-L1阳性患者的pCR为 66.7% vs 75.0%，PD-L1阴性人群的pCR为 32.4% vs 25.0%；淋巴结阳性患者的pCR率 （55.6%），高于阴性患者（43.1%）；三联治疗组3级或以上AE发生率为73.6%，二联治疗组为40.3%，皮疹、中性粒细胞减少、ALT升高、腹泻和粘膜炎最常见。大多数患者需要调整IPAT剂量，且剂量强度较低。在新辅助治疗阿特珠单抗+化疗的基础上加用ipatasertib未改善pCR率。

卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和表柔比星新辅助治疗早期三阴性乳腺癌

免疫检查点抑制剂在新辅助及转移性三阴性乳腺癌的治疗中表现出良好疗效，本研究旨在探讨抗PD1抗体卡瑞丽珠单抗联合化疗治疗早期三阴性乳腺癌患者的安全性和有效性。

截止日期2021年8月，21例患者完成新辅助治疗后接受手术；在81%的患者中观察到tpCR（17/21）的患者；第二、四、六周期结束时，ORR分别为80%、95%和95%。

最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）包括：脱发、贫血、白细胞 减少症、手足综合征、中性粒细胞减少 症、恶心和呕吐。最常见的≥3级的TEAE包括：白细胞减 少（60%）、中性粒细胞减少症（40%）、贫血（16%）。

综上，卡瑞丽珠单抗联合白蛋白紫杉醇和表柔比星，用于早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗，可以得到较高的完全病理缓解率（tpCR），需要进行进一步的研究来验证目前的结果。

安罗替尼联合化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌

研究的主要终点为整体病理完全缓解率（pCR），次要终点包括1年OS率、2-5年OS率、5年OS率、疾病控制率（DCR）、ORR、无病生存期（DFS）和安全性。

安罗替尼联合化疗新辅助治疗早期高风险三阴性乳腺癌pCR率为42.31% （11/26，95％ CI:  21.95%-62.66％）；根据病理分期分层pCR率，发现ⅡB vs IIIA为57.14％，（12/21，95％ CI：36.55％-75.53％）vs20.00％（1/5，95％ CI：1.03％-62.45％），P=0.322。

大部分的不良反应事件均为1~2级，仅有1例3级腹泻不良反应事件，无其他非预期不良事件；临床研究中无因不良反应而减少安罗替尼剂量的事件发生。

综上，三阴性乳腺癌易复发、预后差、治疗手段有限，安罗替尼联合化疗新辅助治疗早期高风险三阴性乳腺癌的II期研究的整体完全缓解率pCR率为42.31%（11/26, 95%CI: 21.95% - 62.66%），原发灶完全缓解率pCR率为50.00% （13/26, 95% CI: 29.40% - 70.60%），具有客观疗效，且耐受性良好，目前研究还在入组当中，后续的数据结果还需进一步更新。