激活免疫系统可能是治疗儿童神经母细胞瘤的关键

导语：人源化抗二唾液酸神经节苷脂(抗-GD2)单克隆抗体hu14.18K322A可能为高危神经母细胞瘤儿童患者提供突破性治疗，相比于地努妥昔单抗，hu14.18K322A的输注时间更短，更易于接受。

儿童神经母细胞瘤是小儿较为常见的一种恶性肿瘤。不同年龄段、不同肿瘤发生位置和不同的组织分化程度，使得儿童神经母细胞瘤患者的临床表现有较大的差异，进而导致其治疗效果区别较大。儿童神经母细胞瘤治疗以药物治疗、手术治疗和化疗为主。

目前用于治疗神经母细胞瘤的免疫药物主要为单克隆抗体——dinutuximab(Unituxin)和Dinutuximab beta。

2015年3月10日，美国FDA批准GD2靶向药物Unituxin(dinutuximab)用于儿童高危神经母细胞瘤的治疗，此为首个聚糖靶向的癌症免疫药物。

2017年5月，dinutuximab beta被欧洲药品管理局(EMA)批准用于12个月及以上年龄高风险神经母细胞瘤患者的治疗，并获得EMA孤儿药的认定。

在美国，儿童神经母细胞瘤每年影响着约800名14岁或更小的儿童。然而，90%的诊断患者为5岁以下的儿童，诊断的平均年龄为1岁到2岁。神经母细胞瘤是1岁以下儿童最常见的癌症，但在10岁以上的儿童中很少见。

低危神经母细胞瘤儿童患者5年的生存率大于95%，但高危疾病儿童患者的5年生存率约为50%。大约三分之二的神经母细胞瘤患者被诊断出患有转移性疾病。根据当前的治疗方法，4期神经母细胞瘤患儿的生存率为20% - 35%。

Furman博士说，大约90%的低危或中危疾病儿童患者已被治愈。高危疾病患者的治疗分为诱导治疗、巩固治疗和维持治疗三个阶段。美国目前的护理标准是强化诱导化疗、手术、串联干细胞移植和放疗。随后是口服分化剂异维甲酸作为“巩固后治疗”，以及现在FDA批准的首个抗-GD2单克隆抗体dinutuximab (Unituxin，地努妥昔单抗)联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。

在这项前瞻性单臂临床试验中，Furman博士及其同事招募了64例2013年5月至2019年7月期间在St. Jude接受治疗的新诊断的高危神经母细胞瘤患者。他们接受了6个周期的诱导化疗，同时输注hu14.18K322A、GM-CSF和低剂量白介素-2 (IL-2)。

巩固治疗包括白消安和melphalan (Evomela，马法兰)。31例患者在巩固治疗期间接受了额外周期的含有hu14.18K322A的母源性自然杀伤细胞。巩固后治疗包括hu14.18K322A、GM-CSF、IL-2和异维甲酸。

所有患者在注射抗体前约30分钟开始连续注射阿片类药物。在巩固治疗结束时进行放射治疗。

在2021年12月公布的结果中，2个治疗周期后，可评估患者的总缓解率(ORR)为66.7%。相比之下，在2019年发表的3期COG ANBL0532试验([NCT00567567] 评估环磷酰胺和拓扑替康的串联清髓巩固治疗）的结果显示，2个治疗周期后的ORR为39.1%。

原发性肿瘤体积中位数减少了75%。在第1周期中hu14.18K322A血清水平的中位峰值与早期缓解相关(P = .0154)。

近97%的患者在诱导治疗结束时获得了部分缓解或更好，并且在诱导治疗期间没有患者出现疾病进展。3年时，无事件生存率(EFS)为73.7%，总生存率为86.0%。

2015年，FDA批准了首个抗-GD2单克隆抗体dinutuximab，与GM-CSF、IL-2、13-顺式维甲酸联合用于高危神经母细胞瘤儿童患者的巩固后治疗。在一项多中心、开放标签、随机的3期COG ANBL0032试验(NCT00026312)中，2年时，dinutuximab诱导的EFS为66±5%，而标准异维甲酸治疗诱导的EFS为46±5%。

Dinutuximab获批剂量为每日17.5 mg/m2，稀释静脉输注10至20小时，连续4天，最多5个周期。Furman博士等人给予40mg /m2的hu14.18K322A，剂量约为Dinutuximab的2.5倍，输注仅需4小时。Furman博士补充说，hu14.18K322A可能并不比dinutuximab更有效，但患者不能耐受如此高剂量的dinutuximab。

Furman博士说:“大多数孩子可以忍受注射10小时的dinutuximab，但是很多孩子需要注射20小时以上。很明显，一天只有24小时，所以他们无法忍受双倍剂量的dinutuximab。Hu14.18K322A效果更好吗？毫无疑问，在可忍受的程度上，它是更好的。”

尽管hu14.18K具有巨大的潜力，但Furman博士担心它只能用于临床试验中的患者。St. Jude正在寻找制药行业的合作伙伴，以支持进一步的研究，并最终将hu14.18K推向市场。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/activating-the-immune-system-could-be-key-to-treating-pediatric-neuroblastoma