信迪利单抗联合化疗成为食管鳞癌新辅助治疗的新选择

食管癌（EC）是癌症相关死亡的第六大常见原因，也是中国高发的恶性肿瘤之一，约90%的食管癌患者病理类型为鳞状细胞癌（ESCC），大多数ESCC患者在确诊时已有局部进展。可切除ESCC的新辅助化疗联合手术是标准治疗方案之一，然而病理完全缓解（pCR）率仅3%~4%，与单纯手术相比并不能改善预后。免疫检测点抑制剂联合化疗和或放疗新辅助治疗局部进展期食管癌成为了新的研究热点。

近期，江苏省人民医院肿瘤科顾艳宏教授、胸外科骆金华教授团队联合开展的II期研究KEEP-G03，证明信迪利单抗联合以铂类为基础的三联化疗在ESCC新辅助治疗中具有良好的抗肿瘤疗效且安全可行，患者的pCR率达20%。相关成果已发表在国际权威期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF=12.469）。

研究亮点

1、证实信迪利单抗联合化疗新辅助治疗在II-IVA期可切除ESCC患者中安全可行；

2、所有患者均接受手术，且R0切除率为100%，无TRAE导致≥30天的手术延迟；

3、可评估患者50.0%达到MPR，pCR率为20.0%，1年RFS率78.9%。

研究结果

本研究由江苏省人民医院牵头，旨在评估信迪利单抗联合以铂类为基础的三联化疗在潜在可切除ESCC患者中的安全性、可行性和有效性，并探讨了该治疗方案与生物标志物之间的关系。

在该研究中，患者在手术前接受以下新辅助治疗：第1天静脉注射信迪利单抗200mg；第1天静脉注射紫杉醇脂质体（135mg/m2）；第1-3天静脉注射顺铂（25mg/m2）；第1–14天口服替吉奥（40mg，每天两次），每21天为一个周期，共两个周期。手术可行性和术后评估计划在第二周期新辅助治疗后6周内进行，以此验证信迪利单抗联合化疗的新辅助治疗方案在ESCC患者中的作用。从新辅助治疗当天起至最后一次给药后90天或术后第30天，监测并记录治疗相关不良事件（TRAEs）和剂量限制性毒性（DLT），并根据不良事件通用术语标准（5.0版）进行分级。

研究结果显示，2019年5月至2022年1月，67名患者接受了筛选，共30名患者符合入排标准并进入研究。30例患者均接受了2周期的新辅助治疗并接受了手术治疗（均为R0切除）。3-4级TRAE的发生率为36.7%（11/30），均为血液毒性。无TRAE导致手术延迟≥30天。TRAEs发生率为100%，其中，最常见的（≥20%）是白细胞计数减少（76.7%）、贫血（76.7%）、中性粒细胞计数降低（73.3%）、脱发（56.7%）、血小板计数减少（56.7%%）、恶心（50.0%）、食欲不振（33.3%）和呕吐（30.0%）；大多数TRAE为1级或2级。三名患者（10.0%）出现1级术后并发症：喉返神经损伤、食管狭窄和气胸。新辅助治疗结束至手术的中位间隔为20天（IQR 15.0–22.5天）。25名患者（83.3%）接受了右胸-上腹部双切口食管切除术（Ivor-Lewis法），5名患者（16.7%）接受了左颈-右胸-上腹中线三切口食管切除术（McKeown法）。切除淋巴结的中位数为30个（范围3–43个）。MPR率为50.0%（15/30），6名（20%）患者在原发性肿瘤和淋巴结中实现了pCR。一名患者（3.3%）尽管切除的淋巴结（N1）中存在肿瘤细胞残留，但仍获得了原发性病变（T0）的pCR。中位病理肿瘤退缩率为88.0%。术后30天内，新辅助治疗无死亡报告。12个月的RFS率为78.9%。其中，所有pCR患者均存活，且无复发迹象。

基因表达与新辅助免疫治疗反应的相关性分析表明，TMB和主克隆性突变越高，新辅助免疫治疗疗效越好，而ERBB2突变及ctDNA阳性与新辅助免疫联合治疗疗效不佳相关。另外，研究还发现长效升白针的使用可能提高食管癌新辅助免疫治疗的病理缓解率。

顾艳宏教授表示

该研究的主要研究者，通讯作者，江苏省人民医院肿瘤科副主任顾艳宏教授表示：食管鳞状细胞癌的治疗正面临巨大挑战，新辅助化疗疗效不佳，病理完全缓解率仅为4%，与单纯手术相比不能改善预后。我们的研究通过评估信迪利单抗联合化疗在潜在可切除ESCC患者中的安全性、可行性和有效性，证明了信迪利单抗在新辅助治疗中的潜力。结果显示，所有患者均在接受新辅助治疗后的30天内接受了手术并实现了R0切除，MPR达50%，pCR达20%，表明信迪利单抗联合化疗是安全、可行的，并显示出良好的抗肿瘤疗效和pCR率。这一研究结果，和近期其他团队的研究结果基本一致，共同说明了食管癌新辅助免疫治疗的可行性和有效性，并为后续的III期随机对照研究增加了证据。

骆金华教授表示

该研究的主要研究者，通讯作者，江苏省人民医院胸外科骆金华教授表示：KEEP-G03是第一个评估新辅助免疫治疗加三联化疗在潜在可切除ESCC患者中的安全性、可行性和有效性的前瞻性临床试验。首先可行性方面，本研究中从新辅助治疗结束到手术的时间为4~6周，无TRAEs导致手术延迟，所有患者100%接受手术，对比OE02中新辅助化疗结束时手术可行性为92%，而NEOCRTEC5010手术可行性为82.6%。3-4级TRAEs发生率（36.7%）也是可接受可管理的，与之前的研究相比，英国MRC OE05新辅助化疗研究为40.0%，NEOCRTEC5010新辅助放化疗研究为61.5%，PALACE-1新辅助放化疗加帕博利珠单抗研究为65.0%。该研究并没有增加手术的难度，也没有增加术后并发症，鉴于较好的病理学缓解和耐受性，信迪利单抗联合新辅助化疗可能是局部晚期ESCC潜在的可行和安全的治疗方案。