卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期肾透明细胞癌显示出良好的临床疗效

2020年ESMO虚拟会议上展示的1b期COSMIC-021试验结果显示，40 mg或60 mg剂量的卡博替尼（cabozantinib，Cabometyx）联合阿替利珠单抗（atezolizumab，Tecentriq）对晚期肾透明细胞癌（ccRCC）患者具有较好的临床活性。

研究人员根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）在40mg组中为53%（80%CI，41-65），在60mg组中为58%（80%CI，46-70）。40mg组有1例完全缓解，60mg组有4例完全缓解；每个组中也有17例部分缓解。40mg组有14名患者和60mg组有12名患者出现疾病稳定。此外，每组只有2名患者出现疾病进展。

希望之城综合癌症中心肿瘤和治疗学研究部Sumanta Kumar Pal博士在虚拟大会上介绍ccRCC试验时说：“卡博替尼和阿替利珠单抗的联合应用，在初治晚期ccRCC患者中，展示出良好的临床活性。”

在试验中，最初的一组患者接受了40mg的卡博替尼，而扩展组的患者则服用了60mg的卡博替尼。40mg和60mg剂量组的中位随访时间分别为25.8个月（范围，20-33）和15.3个月（范围，10-32）。

40mg组的疾病控制率（DCR）为94%，而60mg组的DCR为92%。40mg组的缓解持续时间（DOR）尚未达到（12.4个月-不可评估），而60mg组的DOR为15.4个月（8.1个月-不可评估）。

40mg和60mg组达到客观缓解的时间分别为1.4个月（范围1-19）和1.5个月（范围1-7）。

卡博替尼40mg组的中位无进展生存期（PFS）为19.5个月（95%CI，11.0-未达到），而60mg组的中位PFS为15.1个月（95%CI，8.2-22.3）。

40mg组和60mg组肿瘤靶病变的减少率分别为94%和92%。Pal博士补充说：“许多肉瘤样病变患者的靶点大幅减少。”

研究人员还评估了基线肿瘤PD-L1和CD8 T细胞的状态，以确定病变的变化和缓解。他们发现基线PD-L1阳性和CD8阳性T细胞与更大幅度的肿瘤病变减少和总缓解相关（P=.0003）。此外，富含T细胞的肿瘤（CD68high和CD8high）有更大幅度的缩小（对比基线水平）和更高的总缓解，13名患者中有10名（77%）对卡博替尼治疗有反应。Pal博士说：“治疗前肿瘤中免疫细胞群的状态可能有助于增加肿瘤对试验疗法的敏感性，值得进一步研究。”

在数据截止期，40mg组和60mg组分别有14名和18名患者继续接受卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗。

40mg组和60mg组分别有19名（56%）和31名（86%）患者因不良反应（AE）导致卡博替尼剂量降低。分别有7名（21%）和11名（31%）患者因影像学进展而停止治疗。此外，分别有8名（24%）和7名（19%）患者因卡博替尼和/或阿替利珠单抗引起的治疗相关不良反应（TRAE）而停止治疗。

几乎所有患者都经历过TRAE，包括腹泻、疲劳、恶心、味觉障碍、高血压、ALT升高、手足综合征、口腔炎、AST升高、血磷酸盐过少、食欲不振、皮肤瘙痒、甲状腺功能减退、体重减轻、脂肪酶升高、黏膜炎症和蛋白尿。

Pal博士解释道：“卡博替尼抑制酪氨酸激酶，包括MET、VEGF受体和TAM激酶家族。它促进了一个许可免疫的环境，可以增强对免疫检查点抑制剂的反应。”

该制剂与免疫检查点抑制剂联合应用，在肾细胞癌、尿路上皮癌、前列腺癌、肺癌和肝细胞癌等肿瘤类型中显示出良好的活性。

1b期COSMIC-021试验旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗实体瘤的疗效。

要加入这项试验，患者必须已经被诊断为晚期或转移性ccRCC，之前没有接受过RCC的系统治疗，疾病按照RECIST v1.1标准可测量，并且ECOG表现评分为0或1。

试验的初始组患者每天口服一次卡博替尼40mg，每3周静脉注射阿替利珠单抗1200mg（n=34）。随后，在扩展组中，新增的患者接受60mg卡博替尼，口服，每天一次，采用相同的阿替利珠单抗方案（n=36），以评估更高剂量的安全性和有效性。

研究人员根据RECIST v1.1标准评估的ORR作为试验扩展阶段的主要终点。安全性是次要终点，而探索终点包括PFS和生物标志物与结果的相关性。

40mg组和60mg组的中位年龄分别为68岁（范围，39-87岁）和60岁（范围，42-82）。两组中，大多数患者为男性（分别为79%和72%），ECOG评分为0（79%对69%）、中度IMDC风险（76%对58%）、先前肾切除（85%对89%）和肺转移（79%对75%）。

研究人员现在正在进行三期CONTACT-03试验（NCT04338269），该试验旨在评估卡博替尼，加或不加阿替利珠单抗，对先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的RCC患者的疗效。

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/cabozantinib-plus-atezolizumab-shows-promising-clinical-activity-in-advanced-clear-cell-renal