劳拉替尼能作为布加替尼治疗后中枢神经系统病灶进展时的抢救治疗

肺癌第三代ALK抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)是一种激酶抑制剂，在体外对ALK和ROS1以及TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK具有活性。劳拉替尼在体外表现出对多种ALK酶突变形式的活性，包括在crizotinib和其他ALK抑制剂疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变。

对于一般患者，劳拉替尼推荐用量为每天一次，口服劳拉替尼片100mg， 是否与食物同服均可，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止。药片应整片吞服，不可咀嚼、压碎或劈开服用。若片剂破损、破裂或其他原因不完整，不能吞服。

大约有5%的非小细胞肺癌患者(NSCLC)存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性。克唑替尼（Crizotinib）是第一个被批准用于治疗ALK阳性的ALK抑制剂，但多数患者都会出现耐药后疾病进展，比如中枢神经系统(CNS)病变，主要是因为药物无法有效渗透进入中枢神经系统。

新一代ALK抑制剂包括色瑞替尼(ceritinib)、艾乐替尼(alectinib)、布加替尼 (brigatinib)已经在颅内表现出更有效的抗肿瘤活性。布加替尼（brigatinib）是最新被美国食品和药物管理局(FDA)批准使用的第二代ALK抑制剂，批准的剂量为初始90毫克，每日一次，7天之后，调整为180毫克，每天一次。

本案例中的ALK阳性患者在进行克唑替尼治疗后出现中枢神经系统病变（颅内病灶），随后在接受高剂量布加替尼（brigatinib）治疗后病情仍未好转，但最终从第三代ALK抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)治疗中获益。

一位42岁的男子被诊断为四期非小细胞肺癌（包括双肺结节、纵隔淋巴结病变、胸腔积液和肝脏病变，MRI示脑转移阴性）。在进行ALK检测前，他接受了化疗，方案为顺铂/培美曲塞/贝伐单抗;顺铂/ vinorelbine /西妥昔单抗;埃罗替尼及白蛋白-紫杉醇/西妥昔单抗。后续荧光原位杂交检测显示ALK重排，于是接受了克唑替尼治疗（250毫克，每日两次），并表现出良好的疗效。在2011年4月，经过5个月的克唑替尼治疗后，MRI提示有脑转移，但病人拒绝了脑部放射治疗。

克唑替尼治疗一直持续到2012年6月，在发现胸部病灶扩大后，开始用布加替尼（brigatinib治疗）（剂量为240毫克，每天一次），表现出不错的疗效。经过4年多的布加替尼治疗，在2016年12月，因被怀疑有癫痫发作，予左乙拉西坦（levetiracetam）治疗（500毫克，每天2次），此时脑部MRI没有显示新的病变。但左乙拉西坦最终因为副作用被迫停药。在接下来的几个月，他因3次癫痫发作被予以拉莫三嗪（lamotrigine）（100毫克，每天2次）和拉科酰胺（lacosamide）（50毫克，每日2次）治疗。

2017年5月，影像学显示有进展的中枢神经系统病变，随后Lacosamide剂量增加到250毫克，每天2次，病人再次拒绝放射治疗或神经外科手术治疗。随后布加替尼增加至300毫克，每日1次。但2个月后发现颅内病灶疗效不佳，减少至最初的剂量。

布加替尼最终停用并在2017年9月开始使用劳拉替尼（lorlatinib）治疗（100毫克，每日1次）。1个月后，中枢神经系统成像显示病灶减小了。6个月之后显示病灶持续减小。在从布加替尼过渡到劳拉替尼治疗后，他的系统性疾病保持稳定，甘油三酯水平仍正常但胆固醇升高至270mg / dL.克唑替尼耐药导致中枢神经系统病变的发生率很高，最新的一代ALK抑制剂布加替尼已经被FDA批准。在克唑替尼耐药后，布加替尼的无进展生存时间能达到16.7个月（建议剂量为180毫克）。

颅内病灶客观缓解率（ORR）达到67%和颅内病灶无进展生存时间为18.4个月。数据显示：大剂量布加替尼能产生更好的疗效。90毫克方案的疗效比180毫克差(CNS 客观缓解率50% ：67%，CNS无进展生存时间9.2个月：18.4个月)。劳拉替尼（lorlatinib）已经被证实是一种高效的第三代ALK抑制剂，并有显着的中枢神经系统穿透能力。

在最近的I/II期试验研究中，劳拉替尼对一代二代耐药的ALK阳性患者表现出良好的临床疗效，这些患者之前至少接受过一种ALK抑制剂治疗，大多数都耐药并有中枢神经系统受累。在先前接受2次或更多ALK抑制剂治疗的患者中，缓解率（ORR）（可能包括中枢神经系统和外靶点病变的数据）为69%，颅内ORR为68%。

这个案例展现出了劳拉替尼(lorlatinib)的潜在功效，它能作为布加替尼治疗后中枢神经系统病灶进展时的抢救治疗，表现出了良好的抗颅内肿瘤的活性，这可能是因为相对其他ALK抑制剂而言，劳拉替尼能对其他ALK抑制剂耐药的肿瘤突变有抑制作用，并有很强的渗透中枢神经系统的能力。