厄布利塞治疗淋巴细胞肿瘤的效果以及常见不良反应？

厄布利塞(Umbralisib)是一种具有选择性异构体结合的新型磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，在临床试验中显示出更高的疗效和安全性，常见不良反应有腹泻、恶心、疲劳等。

治疗效果

厄布利塞治疗效果较好，在既往接受过大量治疗的iNHL患者中取得了有意义的临床疗效。

Umbralisib (TGR-1202)是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)亚型p110δ (PI3Kδ)的新一代抑制剂，其在结构上不同于其他PI3Kδ抑制剂，并显示出更好的亚型选择性。Umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶-1ε，而酪蛋白激酶-1ε是蛋白质翻译的主要调节因子。

这项首次人体1期研究的目的是建立umbralisib在血液系统恶性肿瘤患者中的安全性和初步活性特征。方法:在美国的7个诊所进行了一项开放标签的1期剂量递增研究。招募了年龄≥18岁的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤、b细胞和t细胞非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤患者，这些患者既往接受过一线或多线治疗，疾病可测量和评估，并且有足够的器官系统功能。

患者以28天为一个周期，每日1次自行给药厄布利塞口服片剂，并按照传统的3 + 3设计进行剂量递增，以确定安全性和最大耐受剂量。在初始队列中，患者在空腹状态下以50 mg的起始剂量服用umbralisib，然后逐渐增加，直至达到最大耐受剂量，或者累积至最大剂量队列，且未出现剂量限制性毒性。随后的队列以200 mg的初始剂量在喂饲状态下自行给药，然后逐渐增加至400、800、1200和1800 mg，直至达到最大耐受剂量或最大剂量水平。

本研究的主要终点是研究者在所有接受治疗的患者中评估的安全性(安全性人群)、最大耐受剂量和umbralisib的药代动力学。次要终点包括抗癌活性(客观缓解和缓解持续时间)的初步评估。一名患者一旦停止治疗，就停止随访。

结果：90例患者接受了umbralisib治疗。中位治疗和随访时间为4.7个周期(IQR 2.0 ~ 14.0)或133天(IQR 55 ~ 335)。

本试验纳入的90例患者中，33例(37%)对umbralisib治疗有客观缓解。Umbralisib的耐受性良好，在复发性或难治性血液系统恶性肿瘤患者中显示出初步活性迹象。

常见不良反应

厄布利塞安全性可控，免疫介导的毒性和不良事件相关停药的发生率相对较低。使用厄布利塞治疗中最常见的不良事件包括腹泻、恶心和疲劳。最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。严重不良事件有肺炎、肺部感染、发热性中性粒细胞减少、结肠炎、发热性中性粒细胞减少。

一项研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂idelalisib (CAL-101)和duvelisib (IPI-145)在慢性淋巴细胞白血病(CLL)等b细胞恶性肿瘤的临床试验中显示出较高的缓解率和无进展生存期。然而，不良事件的高发生率导致频繁停药，限制了这些抑制剂的临床开发。

相比之下，PI3Kδ/酪蛋白激酶-1 ε (CK1ε)双抑制剂umbralisib (TGR-1202)在临床试验中也显示出较高的缓解率，但安全性改善，严重不良事件较少。这类PI3K抑制剂的典型毒性在很大程度上被认为是免疫介导的，但其特征尚不明确。

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