第四代靶向药BLU-945,奥希替尼耐药后的首选

奥希替尼耐药

非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的激活性 EGFR 突变(EGFRm)是外显子19缺失(ex19del)和L858R 取代。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)比如奥希替尼，作为一线(1L)治疗改善了EGFR 驱动的晚期非小细胞肺癌的预后，但是最终会出现治疗耐药性，1-2年后患者会经历疾病复发。

EFGR L858R 驱动的晚期非小细胞肺癌患者(占非小细胞肺癌所有EGFR突变的39%)比EGFRex19del患者的无进展生存期短，表明存在明显的未满足需求。

BLU-945是什么药

BLU-945是研究性的、可逆的、选择性的、可口服的酪氨酸激酶抑制剂，优化用作单药或联合治疗，以抑制激活和靶向耐药 EGFR 突变体，同时保留野生型EGFR。体内研究显示了BLU-945对 EGFRL858R、L858R/C797S、L858R/ T790M和EGFRm/T790M/C797S 突变体的抗肿瘤活性。

BLU-945和BLU-701的组合也显示了在EGFRm/C797S 驱动的突变体NSCLC中的体内活性。将BLU-945与奥希替尼联合使用可能会使常见的靶向耐药机制覆盖范围更广，并对主要的 EGFR激活突变具有额外的效力。

BLU-945是第四代高效靶向抑制剂，可直接作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的损害，能够抑制肿瘤细胞的生长和扩散，可用于治疗EGFR突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌、肺癌、腺癌、呼吸道癌、腺癌。数据表明，BLU-945有效且选择性地抑制了三突变EGFR通路靶向耐药突变，并且选择性比野生型高900倍以上。

奥希替尼耐药后首选BLU-945

虽然表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)改变了EGFR突变型(L858R和ex19del)驱动的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗前景，但大多数患者最终会对TKIs产生耐药性。

在第一代和第二代TKIs的情况下，高达60%的患者将发生EGFR T790M突变，而第三代不可逆TKIs，如osimertinib，导致C797S作为主要的靶向耐药突变。这些抗性突变体的可逆抑制剂的开发经常受到对野生型EGFR的低选择性的阻碍，导致潜在的剂量限制毒性和用于组合的次优特性。

BLU-945是一种可逆的、有效的、保留野生型的下一代EGFR突变抑制剂，用于治疗难治性非小细胞肺癌。

已开展临床研究的第4代小分子EGFR-TKIs包括ES-072、TQB3804、BLU-945，其中ES-072和BLU-945治疗非小细胞肺癌安全、有效，且不良反应较轻。目前BLU-945正处于治疗耐药EGFR驱动的非小细胞肺癌的1/2期临床试验。

BLU-945治疗耐药非小细胞肺癌的临床疗效

在EGFR L858R-驱动的肿瘤模型中评估BLU-945或BLU-701作为单一药物或与奥西默替尼组合的抗肿瘤活性。在EGFRL858R 驱动的PDX模型中，给予单一药物BLU-945或BLU-701导致肿瘤生长抑制。

与BLU-945或奥希替尼单独用药相比，BLU-945与奥希替尼联合用药可延长DOR和生存期。与BLU-701或奥希替尼作为单一药物相比，BLU-701与奥希替尼的组合产生了更好的肿瘤生长抑制。

BLU-945和BLU-701作为单一药物的体内抗肿瘤活性表明，BLU-945和BLU-701 都有潜力用作EGFR L858R 驱动的非小细胞肺癌患者的1L疗法。

在这些模型中，BLU-945或BLU-701联合奥希替尼在延长DOR或增加肿瘤生长抑制方面的优越的体内抗肿瘤活性，可能具有改善 1L EGFR L858R 驱动的非小细胞肺癌患者预后的临床应用。

BLU-945的用法用量

推荐剂量为100mg，每天用药一次，患者应在医生的指导下按时按量用药，不要自行调整剂量。

BLU-945的副作用

主要的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、头痛、疲劳、咳嗽、呼吸困难、贫血等，一般不严重，不需要进行特殊处理。

BLU-945的价格和购药渠道

1、价格：BLU-945 100mgx56粒的参考售价大约是6300元一盒，受到汇率变动和其他原因影响，售价也不并不固定，具体应以实际为准。

2、购药渠道：目前BLU-945还没有在国内上市，因此无法在国内购买到，有购药需求的人可通过国内的海外医疗机构获取，能够保证药物来源，能保证质量，而且购药比较方便、快捷。

参考文献：

MeredithS,Eno,JasonD,Brubaker,JohnE,Campbell,Chris,DeSavi,TimothyJ,Guzi,BrettD,Williams,Douglas,Wilson,Kevin,Wilson,Natasja,Brooijmans,Joseph,Kim,Ayşegül,Özen,Emanuele,Perola,John,Hsieh,Victoria,Brown,Kristina,Fetalvero,Andrew,Garner,Zhuo,Zhang,Faith,Stevison,Rich,Woessner,Jatinder,Singh,Yoav,Timsit,Caitlin,Kinkema,Clare,Medendorp,Christopher,Lee,Faris,Albayya,Alena,Zalutskaya,Stefanie,Schalm,Thomas A,Dineen.Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutant Inhibitor for Treatment-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer.[J].Journal of medicinal chemistry,2022,65(14):9662-9677.DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c00704.

欧洲癌症杂志174 S1(2022)S3-S128 S63

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