




再好的药物也会有耐药性出现,因为每一款药物的药物毒理、药代动力学都是固定的,这不能保证长期有效。维莫非尼也是如此,那维莫非尼耐药后应该换什么药物呢?
维莫非尼是一种选择性BRAFV600E蛋白突变抑制剂,通过抑制BRAF,阻断MAPK信号通路,抑制致癌基因活性,从而抑制恶性肿瘤细胞的增殖。临床试验证实,与标准化疗方案相比,维莫非尼可改善BRAFV600E基因突变型黑色素瘤患者有效率、无进展生存期和总生存率。然而,维莫非尼长期疗效并不理想,大部分患者用药后复发,并发展成耐药且致死的黑色素瘤。
维莫非尼单用或联合卡比替尼作为治疗BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤的一线用药及二线用药,可延长患者约13个月的生存期,在5个月内极少出现耐药,5个月后到一年左右的时间,患者明显感觉症状加重,应考虑耐药可能并调整后续治疗。黑色素瘤对维莫非尼产生耐药性的原因有:第1,NRAS的突变活化;第2,CRAF的过量表达;第3,BRAF V600E蛋白的过量表达;第4,MAPK信号通路当中,处于BRAF下游的MEK或ERK基因发生活化突变或者发生过量表达;第5,MAPK之外的别的通路被活化,例如:PI3K通路发生活化突变。
一旦患者服用维莫非尼出现耐药后,维莫非尼对患者就没有作用了,并且黑色素瘤会复发。维莫非尼出现耐药后,患者需要找到更好的药物或者其他治疗方法来代替维莫非尼。
之前的一项临床研究表明,HSP90抑制剂XL888可以克服黑色素瘤对维莫非尼的耐药,患者可以考虑这一方法,或者咨询医生以获得最佳代替药物选择。
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参考资料: FDA说明书,FDA更新于2020年5月的说明书https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=202429