Venetoclax/Rituximab在治疗复发/难治性CLL中出现uMRD保持PFS优势

试验发现

根据MURANO Ⅲ期试验的4年分析结果，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，维奈托克（Venclexta）加利妥昔单抗（Rituxan）的固定疗程可引起持续和持久的缓解，这些患者实现了微小残留病（uMRD）不可测。

发表在《临床肿瘤学杂志》上的4年分析显示，联合用药的无进展生存率（PFS）为57.3%，而苯达莫司汀联合利妥昔单抗组为4.6%（BR；HR，0.19；95%CI，0.14-0.25）。总生存率（OS）也得到改善，联合用药为85.3%，而BR为66.8%（HR，0.41；95%CI，0.26-0.65）。

达到uMRD的患者在两组的预后最好。使用维奈托克/利妥昔单抗，uMRD患者PFS的HR为0.50（95%CI，0.28-0.89；P=0.02），而MRD低阳性患者PFS的HR为0.15（95%CI，0.06-0.36；P<0.0001）。MRD高阳性与MRD低阳性患者的HR为0.25（95%CI，0.10-0.66；P=0.002）。

此外，分析评估了基因组复杂性（GC）和基因突变对患者预后的影响。与缺乏GC （P=0.042）的患者相比，GC患者在使用venetoclax/rituximab治疗结束时的uMRD发生率较低。高GC患者的PFS较低GC患者短。

肿瘤有BIRC3或BRAF突变的患者在固定剂量联合治疗结束时MRD阳性率较高。TP53、NOTCH1、XPO1和BRAF突变患者在治疗结束时MRD阳性率较高。

尽管BR有治疗进展和良好的OS率，CLL在很大程度上仍然是一种不可治愈的疾病。此外，BR和其他治疗方案，如BTK抑制剂，不能提供治疗潜力，这会增加进展中产生耐药突变的风险。因此，固定疗程疗法，如联合使用维奈托克和利妥昔单抗，有可能限制耐药突变的发展，降低毒性，减轻经济负担。

MURANO试验

MURANO试验将389例复发/难治性CLL患者随机分为两组，接受6，28天周期服用维奈托克/利妥昔单抗，随后每天服用400毫克维奈托克，共2年（n=194），或6，28天周期的BR，给予标准剂量（n=195）。

两组之间的患者特征相似。符合条件的患者为18岁或以上且患有复发/难治性CLL。患者必须接受过1到3次治疗，包括至少1次化疗方案。此外，所有患者的ECOG表现评分必须为0或1，以及足够的骨髓、肾和肝功能。

如果患者在被纳入试验前至少24个月停止使用苯达莫司汀，他们可能已经接受了苯达莫司汀治疗。

根据是否存在17p缺失、对先前治疗的反应性和地理区域对患者进行分层。

288例有GC资料的患者中，67.3%的患者有非复杂状态，即有0～2个异常。此外，21.9%的患者有3-4个反常现象的低GC，10.8%的患者有5个或更多的反常现象的高GC。高GC和低GC状态与治疗结束时MRD高阳性率增加有关（P=0.042）。

尽管BR组的大多数患者（79%）在病情进展后接受了靶向药物治疗，但观察到使用维奈托克/利妥昔单抗的OS益处。这些药物包括BTK抑制剂（n=60）、PI3K抑制剂（n=9）、维奈托克（n=10）或其他研究药物（n=2）。在维奈托克/利妥昔单抗组中，67%的患者在病情进展期接受了新的药物治疗，包括BTK抑制剂（n=12）、PI3K抑制剂（n=1）、再暴露于维奈托克（n=14）或其他研究药物（n=1）。

试验结果

在维奈托克后接受BTK抑制剂伊鲁替尼（ibrutinib，Imbruvica）治疗的12名患者中，可评价患者的缓解率为100%（n=10）。随访6.2～42.9个月，仍有8例患者接受伊鲁替尼治疗。3名患者出现进展性疾病，导致2人死亡。

14例患者在接受维奈托克治疗后，以维奈托克为基础的方案进行治疗。在11例可评价的患者中，缓解率为55%。2例患者病情稳定，1例无反应，3例病情进展。

在平均22个月治疗时，73.1%的患者接受研究性联合用药，在服用维奈托克2年后仍无进展。

在获得完全缓解（CR）或骨髓恢复不完全的CR患者中，MRD状态似乎不影响PFS，所有患者都有uMRD（n=33）或低MRD阳性（n=8）。

该研究表明，临床应用阵列比较基因组杂交检测17p缺失与中心实验室检测荧光原位杂交检测17p缺失的一致性为83.5%。

在基线检查时，主要的基因组异常包括13q14单等位基因缺失（44.4%）、11q22.3缺失（31.7%）、13q14双等位基因缺失（16.9%）、17p13.1缺失（12%）和12号三体突变（9.9%）。大多数接受维奈托克/利妥昔单抗的患者有多处异常。

4年的分析没有强调任何新的安全信号与联合疗法。自先前分析后，3名患者发生了额外的第二原发性恶性肿瘤，不包括非黑色素瘤皮肤恶性肿瘤。在这些恶性肿瘤中，1名接受BR 治疗的患者发展为黑色素瘤，2名接受维奈托克/利妥昔单抗治疗的患者发展为黑色素瘤和乳腺癌（n=1）。安全结果没有显示里氏变化的任何新报告。

根据研究人员表示，这些数据进一步支持了在复发/难治性CLL患者中使用维奈托克/利妥昔单抗的固定疗程联合用药。

参考文献：

https://www.onclive.com/view/venetoclax-rituximab-maintains-pfs-advantage-with-umrd-in-relapsed-refractory-cll