考比替尼(Cobimetinib)治疗黑色素瘤的作用及疗效？

考比替尼(Cobimetinib)为促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(MEK)1和MEK2的可逆性抑制药，可抑制黑色素肿瘤细胞的生长和扩散。

考比替尼(Cobimetinib)治疗黑色素瘤疗效明显，能够提高客观缓解，延长患者寿命。

关于考比替尼(Cobimetinib)

美国FDA于2015年11月10日批准基因泰克(Genentech)公司的考比替尼(Cobimetinib)片剂上市，与维莫非尼合用于治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

考比替尼(Cobimetinib)已在中国香港、中国台湾上市，但截至目前2023年12月19日，还没有在中国大陆地区上市。此外，考比替尼(Cobimetinib)其他上市国家还有美国、加拿大、法国、德国等。

考比替尼(Cobimetinib)的作用

继曲马替尼之后，考比替尼(Cobimetinib)是另一种有效的选择性口服MEK1/2抑制剂，于2015年被欧洲药物管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于与BRAF抑制剂vemurafenib联合治疗恶性黑色素瘤。

考比替尼(Cobimetinib)和vemurafenib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与任一药物单独给药相比，考比替尼(Cobimetinib)和维罗非尼联合给药导致体外细胞凋亡增加。并减少携带 BRAF V600E 突变的肿瘤细胞系小鼠植入模型中的肿瘤生长。

考比替尼(Cobimetinib)治疗黑色素瘤的疗效

背景：联合抑制BRAF和甲乙素被假设通过预防或延迟单独使用BRAF抑制剂观察到的耐药性的出现来改善黑色素瘤患者的临床结果。这项随机3期研究评估了BRAF抑制剂vemurafenib和MEK抑制剂考比替尼(Cobimetinib)的组合。

方法：随机分配495例先前未治疗的局部晚期或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者接受vemurafenib和考比替尼(Cobimetinib)(联合组)或vemurafenib和安慰剂(对照组)。主要终点是研究者评估的无进展生存期。

结果：联合组的中位无进展生存期为9.9个月，对照组为6.2个月(死亡或疾病进展的风险比为0.51；95%可信区间[CI]，0.39到0.68；P<0.001)。联合组的完全或部分缓解率为68%，而对照组为45%(P< 0.001)，其中联合组的完全缓解率为10%，对照组为4%。

独立审查评估的无进展生存期与研究者评估的无进展生存期相似。总体生存率的中期分析显示，联合组的9个月生存率为81% (95%可信区间，75-87)，对照组为73% (95%可信区间，65-80)。与Vemurafenib和安慰剂相比，vemurafenib和考比替尼(Cobimetinib)与3级或更高级别的不良事件发生率无显著相关性(65%比59%)，并且研究药物停用率无显著差异。联合治疗减少了继发性皮肤癌的数量。

结论：在vemurafenib的基础上加用考比替尼(Cobimetinib)与BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的无进展生存期显著改善相关。

考比替尼(Cobimetinib)用法用量

在开始维莫非尼+考比替尼(Cobimetinib)治疗前，应确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。

考比替尼(Cobimetinib)一疗程为28天，患者需要在每个疗程的前21天给药，每天一次，每次口服60mg(3片20g片剂)，直到疾病出现进展或者患者出现不可耐受的毒性，可与或不与食物同服。

注意事项

1、重度皮肤反应：进医治疗期间监测重度皮疹。中断、减少或停用考比替尼(Cobimetinib)。2、浆液性视网膜病和视网膜静脉阻塞：建议患者定期进行眼科评估，评估是否存在任何视觉障碍。因视网膜静脉阻塞(RVO)永久停用考比替尼(Cobimetinib)。

3、肝毒性：在治疗期间和有临床指征时监测肝脏实验室检查。

4、横纹肌溶解症：定期监测肌酸磷酸激酶，并根据临床指征监测横纹肌溶解症的体征和症状。5、重度光敏感性：建议患者避免日光暴露。

6、新发原发性恶性肿瘤： 在开始治疗前、治疗期间和考比替尼(Cobimetinib)末次给药后6个月内，监测患者是否出现新发恶性肿瘤。

7、出血：使用考比替尼(Cobimetinib)可能发生大出血事件。监测出血体征和症状。

8、心肌病：与维罗非尼单药治疗相比，接受考比替尼(Cobimetinib)联合维罗非尼治疗的患者心肌病风险增加。尚未在左心室射血分数(LVEF) 降低患者中确定考比替尼(Cobimetinib)的安全性。在治疗前、治疗1个月后评价LVEF，然后在考比替尼(Cobimetinib)治疗期间每3个月评价一次。

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