2015年11月,美国FDA批准了罗氏的MEK抑制剂Cotellic (cobimetinib,考比替尼)和BRAF抑制剂Zelboraf (vemurafenib,佐博伏)联合治疗BRAF V600E或 V600K变异的晚期黑色素瘤。
近日,美国癌症研究协会(AACR)在线上年会上报道了IMspire 150研究的最新结果。该项研究报告主要有两个亮点:全球首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于晚期黑色素瘤的III期试验。维莫非尼(Vemurafenib)联合考比替尼(Cobimetinib)和阿替利珠单抗(Atezolizumab),显著延长了BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的PFS。
考比替尼是一种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶1 (MEK1)和MEK2的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调控因子,促进细胞增殖。BRAF V600E和V600K突变导致包括MEK1和MEK2在内的BRAF通路的激活。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞系的小鼠中,考比替尼抑制肿瘤细胞的生长。
考比替尼和佐博伏针对的是RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比,考比替尼和威罗菲尼联合使用可使体外培养的BRAF V600E突变肿瘤细胞凋亡增加,减少肿瘤生长。在小鼠肿瘤细胞移植模型中,考比替尼还阻止了威罗菲尼介导的野生型BRAF肿瘤细胞株的生长。
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