通用名称: 阿哌沙班片 英文名称: Apixaban Tablets 商品名称: 艾乐通/Eliquis 全部名称：阿哌沙班片，艾乐妥，艾乐通，Eliquis，Apixaban Tablets 【成分】 本品活性成份：阿哌沙班 【性状】 本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后，显白色至类白色。 【适应症】 用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）。 【规格】 5mg、2.5mg 【用法用量】 本品推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12～24小时之间。在这个时间窗里决定服药具体时间时，医生需同时考虑早期抗凝预防VTE的潜在益处和手术后出血的风险。 对于接受髋关节置换术的患者：推荐疗程为32到38天 对于接受膝关节置换术的患者：推荐疗程为10到14天。 如果发生一次漏服，患者应立即服用本品，随后继续每日服药两次。由注射用抗凝药转换为本品治疗时，可从下次给药时间点开始（反之亦然）参见【药物相互作用】。 【不良反应】 在一项II期临床试验和三项III期临床试验中评价了阿哌沙班的安全性，这些试验中共有5924例接受下肢骨科大手术（择期髋关节置换术或膝关节置换术）的患者，服用阿哌沙班2.5mg，每日三次，最长接受38天的治疗。 接受每日两次阿哌沙班2.5mg治疗的患者中，共计有11%发生了不良反应。与其他抗凝药物一样，当存在相关的危险因素，如易导致出血的器官损伤时，阿哌沙班治疗过程中可能才出现出血。常见的不良反应包括贫血，出血，挫伤及恶心。应结合手术背景对不良反应作出解释。 在下面的表1中，按照系统器官分类（MedDRA）和发生频率列出了上述II期、III期临床实验中的不良反应。 表1：择期髋关节或膝关节置换术患者治疗过程中出现的不良反应 【禁忌】 对活性成份或片剂中任何辅料过敏；有临床明显活动性出血；伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病(参考【药代动力学】) 【注意事项】 出血风险 与其他的抗凝药物一样，对服用阿哌沙班的患者，要严密监测出血征象。阿哌沙班应慎用于伴有以下出血风险的患者：先天性或获得性出血疾病；活动性胃肠道溃疡疾病；细菌性心内膜炎；血小板减少症；血小板功能异常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血压；近期接受脑、脊柱或眼科手术。如果发生严重出血，应停用阿哌沙班(参见【药物过量】)。 肾损害 轻度或中度肾损害患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。 在重度肾损害(肌酐清除率为15-29ml/min)患者中的有限临床数据表明，该患者人群的阿哌沙班血浆浓度升高，由于可能增加出血风险，阿哌沙班单独或联合乙酰水杨酸用于这些患者时应谨慎(参见【药代动力学】)。 由于尚无肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的临床资料，因此不推荐这些患者服用阿哌沙班(参见【药代动力学】)。 老年患者 阿哌沙班与乙酰水杨酸联合用于老年患者的临床经验有限。因可能增加出血风险，老年患者联合服用这两种药应谨慎。 肝损害 阿哌沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者(参见【禁忌】)。 不推荐重度肝损害的患者服用阿哌沙班(参见【药代动力学】)。 对于轻度及中度肝损害的患者(Child Pugh A或B级)，应当谨慎服用阿哌沙班(参见【药代动力学】)。 由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或总胆红素升高≥1.5*ULN的患者未入选临床试验，因此，阿哌沙班用于这些人群时应谨慎(参见【药代动力学】)。术前应常规检测ALT。 与细胞色素P4503A4(CYP3A4)及P-糖蛋自(P-gp)抑制剂的相互作用： 服用强效CYP3A4及P-gp抑制剂进行全身性治疗的患者不推荐服用阿哌沙班:此类抑制剂包括吡咯类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦)。这些药物可以使阿哌沙班的平均AUC提高2倍(参见【药物相互作用】),若同时存在造成阿哌沙班暴露量增加的其它因素(如重度肾损害),则阿哌沙班的平均ACU会有更大幅度的升高。 与CYP3A4及P-gp诱导剂的相互作用 阿哌沙班与CYP3A4及P-gp强诱导剂(如利福平,苯妥英,苯巴比妥或圣约翰草)合用时,可使阿哌沙班的平均暴露量降低的50%。当与CYP3A4及P-gp诱导剂合用时，应谨慎(参见【药物相互作用】 与其它影响止血药物的相互作用： 当患者同时服用非体类抗炎药( NSAIDS).包括乙酰水杨酸时,应小心服用阿哌沙班,另外,不推荐阿哌沙班与其它血小板聚集抑制剂或其它抗血检药物联合用药(参见【物相互作用】)。 脊髓/硬膜外麻醉或穿刺: 对于接受抗血栓药预防血栓形成的患者,在采用脊髓/硬膜外麻醉或穿刺时,有发生硬膜外或脊髓血肿并发症的风险,这可能导致长期或水久性瘫痪,术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血的药物,可能使上述事件的风险增加,取出硬膜外或鞘内留置导管至少5小时后才能服用首剂阿哌沙班,创伤或重复硬膜外或脊髓穿刺也可能使上述风险增加。应对患者进行繁繁监测。观察是否有神经功能损伤的症状和体征(例如腿部麻木或无力,肠道或膀胱功能障碍),如果观察到神经功能损伤,必须立即进行诊断和治疗,对于已接受抗治疗的患者或为了预防血栓准备接受抗凝治疗的患者。在进行脊髓/硬膜外麻醉或穿刺之前,医师应衡量潜在的获益和风险。 尚无鞘内或硬外留置导管同时服用阿哌沙班的临床经验,如果有需要,根据PK数据,阿哌沙班末次服药与拔除导管之间应间隔20~30小时 (即2个半衰明),拔除导管前至少应停药1次,导管拔除后至少5小时才能服用阿哌沙班。与所有新型抗凝药相似。在采用脊髓/硬膜外麻醉的患者中服药经验有限,因此,采用脊髓/硬膜麻醉的患者服用阿沙班时应极其谨慎。 髋骨骨折手术 目前尚无临床试验评价接受髋骨骨折手术患者服用阿哌沙班的有效性及安全性，因此，不推荐这些患者服用阿哌沙班。 辅料信息 本品中含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不应服用本品。 对驾驶及机械操作能力的影响 阿哌沙班对驾驶及机械操作能力无影响或该影响可以忽略。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠 动物研究未发现本品有直接或间接的生殖毒性。目前尚无妊娠期妇女应用阿哌沙班的资料，妊娠期间不推荐应用阿哌沙班。 哺乳期妇女 尚不清楚阿哌沙班或其代谢产物是否进入人乳。现有的动物实验数据显示阿哌沙班能进入母乳。在大鼠乳汁中，发现乳汁-母体血浆药物浓度比很高(Cmax约为8，AUC约为30)，可能是因为药物向乳汁中主动转运。对新生儿及婴儿的风险不能排除。 必须决定究竟是停止母乳喂养还是停止/避免阿哌沙班治疗。 【儿童用药】 目前尚无在18岁以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的数据。 【老年用药】 无需调整剂量。 【药物相互作用】 CYP3A4及P-gp抑制剂： 当阿哌沙班与CYP3A4及P-gp强效抑制剂酮康唑（400mg,每日一次）合用时，阿哌沙班的平均AUC升高2倍，平均Cmax升高1.6倍，服用强效CYP3A4及P-gp抑制剂进行全身性治疗的患者不推荐服用阿哌沙班，此类抑制剂包括吡咯类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦）（参见【注意事项】） 中度抑制阿哌沙班的消除途径CCYP3A4及/或P-gp)的活性物质可使阿哌沙班的血药浓度轻度升高。如地尔硫卓（360mg,每日一次)，一种中度CYP3A4及弱P-gp抑制剂，可使阿哌沙班的平均AUC升髙1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。萘普生(500mg,单次给药)，一种P-gp抑制剂，但不抑制CYP3A4,可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍，平均Cmax升髙1.6倍。当阿哌沙班与非强效CYP3A4及/或P-gp抑制剂合用时，无需调整剂量。 CYP3A4及P-gp诱导剂： 阿哌沙班与CYP3A4及P-gp强效诱导剂利福平合用时，可使阿哌沙班的平均AUC降低54%,平均Cmax降低42%。阿哌沙班与其它CYP3A4及P-gp强效诱导剂(如苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草）合用时，也可能导致阿哌沙班的血药浓度降低。与上述药物合用时，无需调整剂量：但与一些强效CYP3A4及P-gp诱导剂合用时，应谨慎（参见【注意事项】） 抗凝药 在阿哌沙班（5mg,单次给药）与依诺肝素（40mg,单次给药）合用后，发现在抗Xa因子效应上有相加效应。 如果患者联合使用了其他任何抗凝药物，由于出血风险增加，应加以关注（参见【注意事项】)。 血小板聚集抑制剂及非甾体类抗炎药： 阿哌沙班与乙酰水杨酸（325mg,每日一次）合用时未观察到药代动力学或药效学的相互作用。 在I期试验中，阿哌沙班与氯吡格雷（75mg,每日一次）合用，或与氯吡格雷（75mg,每日一次）及乙酰水杨酸（162mg,每日一次）合用时，与仅用抗血小板药比较，未发现出血时间、血小板聚集及凝血参数（PT、INR、APTT)的相应增加。 萘普生（500mg)是一种P-gp抑制剂，可使阿哌沙班的平均AUC升髙1.5倍，Cmax升高1.6倍，从而使阿哌沙班到起凝血参数出现相应的延长。阿哌沙班合用萘普生后，未发现萘普生对花生四烯酸诱导的血小板聚集的作用有变化，也未观察到有临床意义的出血时间延长。 尽管有上述数据支持，但个别患者在联合服用抗血小板药物和阿哌沙班时，可能出现更明显的药效反应。阿哌沙班与NSAIDs（包括乙酰水杨酸）联合服用时应谨慎，因为这些药物一般可增加出血风险。在一项急性冠脉综合症患者的临床研究中，阿哌沙班、乙酰水杨酸和氯吡格雷三联治疗可明显增加出血风险。不推荐阿哌沙班与可导致严重出血的药物合用，诸如：普通肝素和肝素衍生物（包括低分子量肝素（LMWH))、抑制凝血因子Xa的低聚糖（如磺达肝癸钠）、凝血酶II直接抑制剂（如地西卢定）、溶栓药、GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂、噻吩吡啶〔如氯吡格雷)、双嘧达莫、右旋糖酐、磺吡酮，维生素K拮抗剂和其它口服抗凝药。 其它合并服药： 阿哌沙班与阿替洛尔或法莫替丁合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。合用10mg阿哌沙班和100mg阿替洛尔时，未对阿哌沙班的药代动力学产生有临床意义的影响，与单独服用阿哌沙班比较，阿哌沙班的平均AUC及Cmax分别降低了15%和18%。合用10mg阿哌沙班和40mg法莫替丁后，对阿哌沙班的AUC或Cmax无影响。 阿哌沙班对其它药物的影响： 体外实验发现，在浓度远超出患者中的血桨浓度峰值时，阿哌沙班不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9,CYP2D6或CYP3A4活性（IC50>45μM)，对CYP2C19活性有微弱的抑制作用（IC50>20μM)，阿哌沙班浓度高达20μM时，不诱导CYP1A2,CYP2B6,CYP3A4/5,因此，预期阿哌沙班不会改变以这些酶代谢的合并用药的代谢淸除率。阿哌沙班不是一种显著的P-gp抑制剂D 如下文所述，在健康志愿者进行的试验中犮现，阿哌沙班未对地高辛、萘普生或阿替洛尔的药代动力学产生有临床意义的影响。 地高辛：同时服用阿哌沙班（20mg,每日一次）和P-gp底物地高辛（0.25mg，每日一次),对地高辛的AUC或无影响。因此，阿哌沙班不会抑制P-gp介导底物的转运。 萘普生：同时单剂服用阿哌沙班（10mg)及一种常用的非甾体类抗炎药萘普生（5OOmg),对萘普生的AUC或无任何影响 阿替洛尔：同时单剂服用阿哌沙班（10mg)与一种常用的β受体阻滞剂阿替洛尔(100mg),未改变阿替洛尔药代动力学。 【药物过量】 尚无针对阿哌沙班的任何解毒剂。阿哌沙班过量可能导致出血风险升高。当出现出血并发症时，应立即停药，并查明出血原因。应考虑采取恰当的治疗措施，如外科手术止血、输入新鲜冰冻血浆等。 在一项对照临床试验中，健康志愿者口服高达50mg阿哌沙班3到7天(25mg，每日两次，服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相当于人每日最大推荐剂量的10倍]，未出现有临床意义的不良反应。 一项用犬进行的临床前试验发现：阿哌沙班给药后3小时内口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量；因此，在处理阿哌沙班过量时可以考虑使用活性炭。 如果采用上述治疗措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予重组凝血因子VIIa。然而，目前尚无将重组因子VIIa用于服用阿哌沙班患者的经验。可以考虑重组凝血因子VIIa重复给药，并根据出血改善情况调整剂量。 【药理毒理】 药理作用 阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。 阿沙班的药效作用,是其作用机理(抑制Xa因子)的体现,由于阿哌沙班抑制了Xa因子,所以可延长凝血试验的参数,如凝血酶原时间(PT),INR,.及活化部分血活时间(aPTT)。在预期治疗剂量下,这些凝血参数的变化幅度很小,且变异大，不建议用这些参数来评价阿哌沙班的药效作用。 在利用多种市售的抗Xa因子试剂盒体外研究中,可见阿沙班降低Xa因子的酶括性,也提示了其抗Xa因子話性:但不同试剂盒间研究结果不同,仅 Rotachron肝素发色分析法有临床试验数据,结果发现沙班的抗Xa因子性与其血家浓度存在密切直接的线性相关关系,当血浆浓度达到高峰时,抗Xa因子活性达到最大值。在一个很宽的剂量范围内,阿哌沙班的浓度与其抗Xa因子活性都呈线性关系,Rotachrom测试的精确度达到床实验室的要求,服用阿哌沙班后,其剂量及浓度变化引起的抗Xa因子活性的变化较凝血参数变化更显著,变异更小。 服用阿沙班2.5mg每日两次后,预测其抗XA因子活性的稳态波峰与波谷数值分别为1.3IU/ml(第5/第95百分位数为0.67-2.4 IU/ml)及0.84 IU/ml (第5/第95百分位数为0.37-18 IU/ml),即在给药间隔内抗Xa因子活性的波峰/谷比值小于1.6倍。 虽然服用阿沙班时,不要对暴露量进行常规监测,但 Rotachrom抗Xa因子分析在需要了解阿哌沙班的暴露量来帮助临床决策的特殊情况下可能有用,如药物过量和急诊手术。 毒理研究 遗传毒性：阿哌沙班Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验结果显示，阿哌沙班给药剂量达600mg/kg，母体毒性可见对凝血参数值的影响，未见对母体生育力的明显影响，未见对子代生长发育的明显影响；妊娠大鼠和妊娠家兔分别经口给予阿哌沙班达3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未见药物相关的子代生长发育的明显异常；大鼠围产期生殖毒性试验结果显示，对母体生殖功能影响的NOAEL为1000mg/kg/天，对子代生长发育影响的NOAEL未25mg/kg/天。 致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿哌沙班104周致癌性试验，雄性和雌性小鼠给药剂量分别达1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未见与给药剂量相关的肿瘤发生率增加。大鼠经口给予阿哌沙班剂量达600mg/kg/天，未见与药物相关的肿瘤发生率增加。 【药代动力学】 吸收 在10mg剂量范围内，阿哌沙班的绝对生物利用度约为50%。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小时达到最大浓度(Cmax)，进食对阿哌沙班10mg的AUC或Cmax无影响。阿哌沙班可以在进餐时或非进餐时服用。 在10mg剂量范围内，阿哌沙班呈线性药代动力学特征，具有剂量依赖性。当阿哌沙班剂量≥25mg时，显示为溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露参数表现为低至中度变异，其个体内变异系数(CV)约为20%，个体间约为30%。 分布 在人体内，与血浆蛋白结合率约为87%。分布容积(Vss)约为21升。 代谢 阿哌沙班生物转化的主要位点是3-哌啶酮基的o-脱甲基或羟基化。阿哌沙班主要通过CYP3A4/5代谢，很少部分通过CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代谢。原型阿哌沙班是人血浆中的主要药物相关成分，未发现具有活性的循环代谢产物。阿哌沙班是转运蛋白P-gp及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。 排泄 阿哌沙班可通过多种途径清除。人体给予阿哌沙班后，约25%以代谢产物形成出现，绝大多数在粪便检出。肾脏的排泄量约占总清除率的27%。此外，临床试验还发现额外的胆汁排泄，非临床试验发现额外的直接肠道排泄。阿哌沙班的总清除率约为3.3L/h，半衰期约为未12小时。 特殊人群 肾损害 肾损害对阿哌沙班的最大血浆浓度无影响。阿哌沙班暴露量随肾功能(以肌酐清除率评估)的下降而增加。与肌酐清除率正常者相比，肾轻度损害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度损害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度损害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血浆浓度曲线下面积(AUC)分别升高16%、29%及44%。肾损害对阿哌沙班血浆浓度与抗FXa活性的关系无明显影响。 肝损害 在一项比较轻度肝损害(Child Pugh A级，其中评分5分6例，评分6分2例)和中度肝损害患者(Child Pugh B级，其中评分7分6例，评分8分2例)和健康受试者(16例)的研究中，单词给予阿哌沙班5mg后，肝损害患者阿哌沙班的药代动力学及药效学无变化，轻度或中度肝损害患者抗FXa活性及INR的变化与健康受试者相当。 老年患者 老年患者(大于65岁)的血浆浓度比年轻患者高，平均AUC大约升高32%。 性别 女性的阿哌沙班暴露量约比男性高18%，无需调整剂量。 人种及种族 I期临床试验的结果显示，在白种/高加索人、亚洲人和黑人/非洲裔美国人之间，阿哌沙班的药代动力学无明显差异。对接受择期髋关节或膝关节置换术后服用阿哌沙班的患者进行群体药代动力学分析，结果与上述I期试验结论一致。 体重 与体重在65kg～85kg的患者相比，体重>120kg者阿哌沙班暴露量约降低30%，体重<50kg者，暴露量升高约30%，无需调整剂量。 药代动力学/药效学关系 已对阿哌沙班血药浓度与几个药效学终点(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之间的药代动力学/药效学(PK/PD)关系进行了评价，阿哌沙班的给药剂量范围为0.5mg～50mg。阿哌沙班浓度与Xa因子活性之间的关系最符合线性模型。接受择期髋或膝关节置换术的患者中的PK/PD关系，与健康受试者中结果一致。 【贮藏】 30℃以下保存。

依诺肝素钠（Enoxaparin Sodium Injection）简介 通用名：依诺肝素钠注射液 商品名：克赛 全部名称：依诺肝素钠注射液，依诺肝素钠，克赛，Enoxaparin Sodium Injection 适应症： 2000AxaIU和4000AxaIU注射液： 预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成)，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。 6000AxaIU，8000AxaIU和10000AxaIU注射液： 治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞。 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林合用。 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。 治疗急性ST段抬高型心肌梗死，与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联用。 用法用量： 预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及Q波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素；血液透析体外循环时为血管内途径给药；对于ST段抬高型急性心肌梗死，初始的治疗为静脉注射，随后改为皮下注射治疗。 本品为成人用药，禁止肌内注射。 每毫升注射液含10000AxaIU，相当于100mg依诺肝素。每毫克(0.01ml)依诺肝素约等于100AxaIU。 在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病： 当患者有中度血栓形成危险时(如腹部手术)，本品推荐剂量为2000AxaIU(0.2ml)或4000AxaIU(0.4ml)，每日一次皮下注射。在普外手术中，应于术前2小时给予第一次皮下注射，当患者有高度血栓形成倾向时(如矫形外科手术)，本品推荐剂量为术前12小时开始给药，每日一次皮下注射4000AxaIU(0.4ml)。 在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时，应特别注射给药间隔。 依诺肝素治疗一般应持续7至10天。某些患者适合更长的治疗周期，若患者有静脉栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。在矫形外科手术中，连续3周，每日一次给药4000AxaIU是有益的。 在内科治疗患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病 ： 依诺肝素推荐剂量为每日一次皮下给药4000AxaIU(0.4ml)。依诺肝素治疗最短应为6天，直到患者不需卧床为止，最长为14天。 治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重： 任何不确定的深静脉血栓应通过适当的检查尽快确诊。 用法和剂量： 依诺肝素可用于皮下每日一次注射150AxaIU/kg或每日两次100AxaIU/kg。当患者为复杂性栓塞性疾病时，推荐每日两次给药100AxaIU/kg。 在体重高于100kg时低于40kg的患者中，依诺肝素的剂量尚无评价。对于体重高于100kg的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于40kg的患者，出血的风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。 深静脉血栓治疗期间： 除非有禁忌，依诺肝素应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过10天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗： 皮下注射依诺肝素推荐剂量为每次100AxaIU/kg，每12小时给药一次，应与阿司匹林同用(推荐剂量：最小负荷剂量为160mg，之后每日一次口服75至325mg)。一般疗程为2至8天，直至临床症状稳定。 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成： 推荐剂量为100AxaIU/kg。对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量，即双侧血管通路给予依诺肝素50AxaIU/kg或单侧血管通路给予75AxaIU/kg。应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予依诺肝素钠。上述剂量药物的作用时间一般为4小时。然而，当出现纤维蛋白环时，应再给予50至100AxaIU/kg的剂量。 与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联用，治疗急性ST段抬高型心肌梗死： 在初始静脉注射给予3000AxaIU后的15分钟内皮下给药100AxaIU/kg，随后每隔12小时皮下注射一次100AxaIU/kg(最初两次皮下注射剂量最大为10000AxaIU)。 首剂依诺肝素应在溶栓治疗前15分钟至溶栓治疗(无论是否有纤维蛋白特异性)后30分钟之间给予。 推荐疗程为8天，或使用至出院(未到8天)。 合并用药： 应在症状出现后尽早给予阿司匹林，维持剂量为每日口服75至325mg，至少30天，除非有其它指征。 行冠脉血管成形术患者： 如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前不到8小时，则不需再次给药。 如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前8小时以上，则需静脉给予30AxaIU/kg剂量的依诺肝素。为了提高给药剂量的准确性，推荐将药物稀释到300AxaIU/ml(见只用于治疗ST段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术部分的描述)。 75岁或以上的患者，在治疗ST段抬高型急性心肌梗死时不应给予负荷剂量注射。应给予每隔12小时皮下注射75AxaIU/kg剂量(最初两次注射最大剂量为7500AxaIU剂量)。 不良反应： 在临床研究中，最常报告的不良反应包括出血、血小板减少症和血小板增多症 临床及上市后报告的不良反应：血肿、注射部位之外的瘀斑、伤口血肿、血尿、鼻出血和胃肠道出血。 上市后经验：血小板减少症、血小板增多症、皮肤血管炎、皮肤坏死通常出现在注射部位（这些现象之前通常会发生紫癜或红斑、浸润和疼痛）、注射部位结节（炎性结节，非依诺肝素的裹行包裹） 禁忌： 下列情况禁用本品： 对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏； 出血或严重的凝血障碍相关的出血(与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外)； 在既往100天内有免疫介导性肝素诱发血小板减少症(HIT)病史或者存在循环抗体； 临床上伴有明显的活动性出血和出血风险高的疾病，包括近期的出血性卒中，胃肠道溃疡，患有出血风险高的恶性肿瘤，近期脑、脊柱或眼科手术，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管瘤或重大的椎管内或脑内血管异常；或有出血倾向的器官损伤； 使用依诺肝素钠前24小时内进行过脊椎或硬膜外麻醉或局部麻醉。 本品不推荐用于下列情况： 急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴意识障碍； 如果是由于栓塞引起的卒中，不能在事件发生72小时内注射依诺肝素。 无论是脑卒中的病因，梗死面积或临床严重程度，依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立。 终末期肾病患者(肌酐清除率＜15ml/min)； 难以控制的动脉高压； 急性感染性心内膜炎(一些栓塞性心脏疾病除外)。 另外，本品在与药物合用时需谨慎。 有任何疑问请咨询医师或药师。 注意事项： 肝素诱导的血小板减少症( HIT)：治疗期间存在出现严重的有时为血栓性肝素诱导的血小板减少症(主要报道为普通肝素低分子量肝素较少见)的风险此主要为免疫源性称为II型HIT。由于存在血小板减少风险无论因何适应症使用或使用何种剂量都应进行血小板计数监测需在给药前或初始治疗后小时内进行血小板计数并在治疗期间一周监测两次。 预防和治疗肝素诱导的血小板减少症相关的血栓并发症：如果继续抗凝治疗是必须的则需将肝素替换为其他类别的抗凝药物如达那肝素钠或水蛭素但无论治疗还是预防的剂量均需个体化。 肝素替换为口服抗凝药：临床观察和实验室检查将加强口服抗凝药疗效的监测。由于口服抗凝治疗达到最佳疗效前有段间隔期,因此肝素治疗应继续按固定剂量治疗,目的是在两次连续检查期间,国际标准化比值(INR)值保持在预期的治疗范围。 急性细菌性心内膜炎、大出血、血小板减少症；活动性消化系统溃疡、中风（系统性栓塞所致的除外）和有出血倾向者。 本药不可用于肌注。 肝脏功能不全、未控制的动脉性高血压、有胃肠道溃疡史的病人及孕妇慎用。 孕妇使用本药时应权衡利弊。 贮藏： 低于25℃储存，用时开封。 作用机制： 依诺肝素是一种低分子肝素，他将标准肝素的抗血栓和抗凝活性分开。主要特点是相对于抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性，其抗Xa活性更高。 安全与疗效： 依诺肝素相对于普通肝素在主要疗效标准方面，在入组后30天内接受了冠状血管成形术的患者（10.8%比13.9%，相对风险下降率为23%）和没有接受冠脉血管成形术的患者（9.7%比11.4%，相对风险下降比为15%）都显示出明显的疗效。 整个临床效应的联合标准分析统计显示依诺肝素组相对于普通肝素组有明显的优势（p<0.0001）：包括死亡，心肌梗死复发，或30天内重大出血（TIMI标准）在内的主要标准方面，依诺肝素的相对风险下降率为14%，而包括死亡，心肌梗死复发或30天内颅内出血在内的复合指标，相对风险下降率为17%（10.1%比12.2%）。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/d8afb29f-cbed-43bc-809f-09b30fca28f5/spl-doc?hl=Enoxaparin

利伐沙班（Rivaroxaban）简介 通用名：利伐沙班 商品名称：Xarelto 全部名称：利伐沙班，拜瑞妥，Rivaroxaban，Xarelto 适应症： 主要是治疗成人静脉血栓 用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。 用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。 用法用量： 口服。 利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。 利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 推荐剂量为口服利伐沙班10 mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6～10小时之间。 对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。 对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。 如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。 治疗DVT（静脉血栓），降低急性DVT复发和PE的风险 急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次。 用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险 推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。 不良反应： >10% 血液学和肿瘤学：出血（5%-28%） 1%—10% 中枢神经系统：头晕（2%），失眠（2%），焦虑（1%），抑郁症（1%），疲劳（1%），晕厥（1%） 皮肤科：伤口分泌物（3%）、瘙痒（2%）、皮肤水疱（1%） 胃肠道：腹痛（3%） 血液学和肿瘤学：大出血（≤4%） 肝脏：血清转氨酶升高（>3xULN（参考值上限）:2%） 神经肌肉和骨骼：背痛（3%）、肢体疼痛（2%）、肌肉痉挛（1%） 频率未定义：呼吸：支气管扩张，肺出血 < 1% 上市后或病例报告：粒细胞缺乏症，过敏性休克，过敏反应，血管水肿，脑出血，胆汁淤积，血红蛋白下降，DRESS综合征（伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹），注射部位血肿，偏瘫，血眼、肝炎、肝损伤、过敏反应、颅内出血、黄疸、腹膜后出血、脊髓血肿、史蒂文斯-约翰逊综合征、硬膜下血肿、血小板减少 禁忌： 对利伐沙班或其任何成分严重过敏。 有临床明显活动性出血的患者。 具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。 孕妇及哺乳期妇女禁用。 注意事项： 出血：最常见的并发症是出血；已报告有大出血（如颅内、胃肠道、视网膜、硬膜外血肿、肾上腺出血）。某些患者的出血风险增加；危险因素包括细菌性心内膜炎、先天性或后天性出血性疾病、血管性视网膜病变、血小板减少症、近期大血管或器官穿刺活检、中风、脑内手术或其他神经轴突手术、严重未控制的高血压、肾损害。近期大手术，近期大出血（颅内、胃肠道、眼内或肺），同时使用影响止血的药物，以及高龄。当使用静脉血栓栓塞（VTE）预防急性重症患者时，利伐沙班不推荐用于增加出血风险的患者，包括支气管扩张、肺空洞或肺出血、活动性癌症、过去3个月有胃十二指肠溃疡病史的患者。过去3个月有出血史，或双抗血小板治疗。监测出血的症状和体征（虚弱、头晕、不明原因的水肿）。如果血红蛋白或血压出现不明原因的下降，应立即进行临床评估。在有生命危险或无法控制的出血的患者中，安卓酮阿尔法（ Andexanet alfa）可用于利伐沙班的逆转。利伐沙班是高蛋白结合，因此，血液透析是无效的。鱼精蛋白硫酸盐和维生素K预计不会影响利伐沙班的抗凝活性。根据出血的严重程度，如果在出现症状后1到2小时内摄入活性炭，则应考虑口服活性炭。根据具体的临床情况，也可考虑以下替代方案：4因子未激活凝血酶原浓缩物（如Kcentra（人凝血酶原复合浓缩物））或4因子活化凝血酶原复合物浓缩物（如FEIBA（抑制剂））。一些研究和病例报告显示，用其中一些药物纠正凝血试验取得了一定的成功；然而，凝血试验的纠正并不意味着药物的抗凝作用的逆转。 血栓栓塞事件：与任何口服抗凝血剂一样，如果没有足够的替代抗凝血剂，过早停用利伐沙班可能会增加血栓事件（包括中风）的风险。当因非病理性出血或完成一个疗程的原因而停用利伐沙班时，考虑添加替代性抗凝治疗。在房颤（AF）患者的临床试验中，观察到从利伐沙班（rivaroxaban）向华法林（warfarin）过渡期间卒中发生率增加。在火箭房颤试验的事后分析中，临时（>3天）或永久停止抗凝的患者，与华法林相比，利伐沙班中风或非中枢神经系统栓塞的风险相似。在接受直接作用口服抗凝剂（DOAC）治疗的急性缺血性卒中的非瓣膜性房颤患者中（如利伐沙班），指南通常支持在神经症状出现后4至14天内停止口服抗凝剂（短暂性脑缺血发作或轻度、非致残性中风发作时间短；中重度中风的较长时间）。 抗磷脂综合征：不推荐用于三重阳性抗磷脂综合征患者；安全性和有效性尚未确定。与维生素K拮抗剂治疗相比，3种抗磷脂抗体（狼疮抗凝剂、抗心磷脂和抗β2-糖蛋白I）均呈阳性的患者可能会增加复发性血栓事件的发生率。 吸收改变：在考虑替代抗凝剂的情况下，评估药物吸收降低的风险与效益；胃旁路术或袖状胃切除术后疗效可能降低。阿皮沙班的吸收似乎主要发生在小肠。在小肠远端释放时，阿皮沙班的峰值浓度和总AUC降低60%，并进一步降低至90%；在升结肠释放时84%。 利伐沙班：当释放到近端小肠时，并进一步减少在远端小肠或结肠时，峰值浓度和AUC分别降低56%和29%。胃肠道明显改变的患者有一小部分和病例报告。现有的数据对于吸收改变是矛盾的，这些改变来自于小部分人群：个体直接口服抗凝血剂和外科手术。 肝功能损害：避免用于中重度肝功能损害（Child-Pugh B、C级）或与凝血障碍相关的肝病患者。 肾功能损害：对中度肾功能损害（CrCl（肌酐清除率） 30～50ml/min）的患者慎用，包括同时接受药物治疗的患者，可能增加利伐沙班全身暴露和肾功能恶化。监测是否有失血的迹象或症状。避免CRCL＜30 mL/min的患者在深静脉血栓/肺栓塞和静脉血栓栓塞症预防中的应用。对发生急性肾功能衰竭的患者停止使用。一些专家不建议在需要血液透析的终末期肾病患者中使用利伐沙班；如果使用利伐沙班，在密切监测出血情况的同时，要格外小心。可考虑减少非瓣膜性房颤和中重度慢性肾脏病（慢性肾脏病；CrCl≤50 mL/min）患者的剂量；不建议对房颤和终末期慢性肾脏病患者或血液透析患者使用利伐沙班。 瓣膜病：不推荐用于人工心脏瓣膜或严重风湿性心脏病患者。避免在机械瓣膜或中重度二尖瓣狭窄患者中使用DOACs（新型抗凝血药物）。然而，当需要抗凝时，DOAC可用于房颤和原发性主动脉瓣疾病、三尖瓣疾病或二尖瓣返流的患者。 药物与药物相互作用：可能存在显著的相互作用，需要剂量或频率调节、额外的监测或替代疗法的选择。 老年人：老年人慎用。与年轻患者相比，老年患者表现出更高的利伐沙班浓度，主要原因是清除率降低。总的来说，利伐沙班对老年人（65岁以上）的疗效与65岁以下患者相似。老年人的血栓和出血事件都较高；然而，受益风险在所有年龄组中都是有利的。 乳糖不耐症：可能含有乳糖；不推荐用于乳糖或半乳糖不耐症患者（如Lapp乳糖酶缺乏症、葡萄糖半乳糖吸收不良）。 脊髓或硬膜外血肿：脊髓或硬膜外血肿可发生在神经轴麻醉（硬膜外或脊髓麻醉）或抗凝患者的脊髓穿刺；可能导致长期或永久瘫痪。在有外伤或反复硬膜外或脊髓穿刺史的患者中，或脊柱畸形或脊柱手术史的患者中，使用硬膜外导管、同时使用其他影响止血的药物（如非甾体抗炎药、血小板抑制剂、其他抗凝剂）会增加脊髓/硬膜外血肿的风险。监测神经系统损害的迹象（如腰痛、腿麻木/无力、肠/膀胱功能障碍）；并及时诊断和治疗。在抗凝或药物预防的患者中，评估神经介入前的风险与益处。利伐沙班与神经轴突治疗之间的最佳时机尚不清楚。当利伐沙班抗凝效果较低时，最好放置或取出硬膜外导管或腰椎穿刺。欧洲指南建议，在放置导管或腰椎穿刺前，使用预防性剂量（例如，每天10毫克）时，应在最后一次使用利伐沙班后至少等待22至26小时。当使用更高剂量（例如每天20毫克）时，一些人建议至少48小时避免神经轴手术。在接受神经酰胺麻醉的患者同时接受利伐沙班（通常在接受膝关节或髋关节置换术的患者）中，在最后一次使用利伐沙班之后至少18小时内避免除去硬膜外导管；硬膜外导管拔出后至少6小时内避免使用利伐沙班；如果发生外伤性穿刺，至少24小时内避免使用利伐沙班。除了这些和其他临床变量外，还要考虑肾功能和患者年龄（老年患者的利伐沙班半衰期延长[11至13小时]）。加拿大的标签建议术后留置硬膜外导管的患者避免剂量大于10毫克。 贮藏： 储存于25°C（77°F）；允许偏离15°C至30°C（59°F至86°F）。 作用机制： 利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。 利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间（PT)、活化部分凝血活酶 时间（aPTT)及HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。 安全与疗效： Eisenberg MJ等荟萃分析了五项随机对照研究（共纳入23063例患者，服用利伐沙班均≥1个月，其中非瓣膜性房颤14264例、深静脉血栓3967例和急性症状性肺栓塞3967例），结果发现，与维生素K拮抗剂比较，利伐沙班并未增加大出血和临床相关性出血的复合终点事件（RR：0.99，可信区间：0.93 － 1.06），而且，在利伐沙班组，致死性出血事件明显降低（RR：0.48，可信区间：0.31 – 0.74）。 对于患有急性冠脉综合征的患者，ATLAS ACS 2–TIMI 51试验（纳入15526名患者，分为利伐沙班2.5mg 2次/日和5mg 2次/日2组, 各组阿司匹林用量为75－100mg/日）表明，2组剂量的利伐沙班明显降低包括心血管死亡、心肌梗死和中风的初级终点事件，而低剂量组利伐沙班降低了包括心血管死亡和全因死亡的二级终点事件。 与华法林比较，利伐沙班有服用方便、起效迅速、疗效确切、适应症广而且无需常规检测出凝血指标等优势。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/10db92f9-2300-4a80-836b-673e1ae91610/spl-doc?hl=Xarelto