黑色素瘤不可怕 靶向及免疫疗法大盘点！

“长在脚底的一颗‘黑痣’，一直不痛不痒，经过6年的时间，它渐渐从1颗变成3颗，直至患者出现淋巴结肿块，才知道这是黑色素瘤。”

这些“危险地带”出现黑痣或黑斑要当心了

南京大学附属鼓楼医院肿瘤中心主任医师邹征云教授介绍，身体上不明原因出现的黑痣或黑斑，首先要看他们长在什么样的部位，长在脖子周围，腰带周围、会阴部、手掌、手缘、脚掌、脚缘以及指甲下面的黑斑一定要引起注意，口腔、鼻腔等黏膜上的黑斑也要当心。

邹征云教授介绍，在临床中，因黑色素瘤前来就诊的，一半左右的患者都是中晚期，在我国，晚期黑色素瘤五年生存率不到10%，因此早发现早干预十分关键。她提醒说，身体上的黑痣一般主要有平坦和隆起的两种，而出现在如手缘、脚缘、手掌、脚底等易感部位的交界痣，如果长期受到摩擦、挤压等慢性刺激，就存在恶变的可能。此外，身体上不明原因出现的黑斑，如果在短时间急速增大，并伴有瘙痒、刺痛甚至出现破溃时，也十分的危险，一定要及时就医。

什么是黑色素瘤？

皮肤解剖显示表皮，真皮和皮下组织。黑色素细胞位于表皮最深处的基底细胞层中。

黑色素瘤（Melanoma）包括恶性黑素瘤和皮肤黑素瘤。黑色素瘤占所有恶性肿瘤的1%~3%，并以6%~7%的增长速度逐年递增。虽然我国黑色素瘤属罕见病，发病率较白种人低，但由于中美之间黑色素瘤亚型差异非常大，中国黑色素瘤恶性程度和死亡率较西方更高。

黑色素瘤是由黑色素细胞恶变形成的，恶性程度高。其多数起源于皮肤的痣、胎记或色素斑。一旦黑色素瘤细胞侵犯真皮层，可以进入血管和淋巴管，从而发生转移。黑色素瘤并非一开始就是高度恶性的，在这个时期，黑色素瘤呈现非肿瘤性生长。接下来是侵袭性水平生长期，黑色瘤细胞即将侵犯但还未真正侵犯到真皮。如果此时仍未被发现，黑色素瘤的生长将会进入下一个阶段，即垂直生长期，或称为肿瘤快速生长期。此时，黑色素瘤细胞开始在真皮生长，异常黑色素细胞明显增多。在这一阶段就会有扩散转移的可能，所以一定要将黑色素瘤扼杀在水平生长期。

黑色素瘤的治疗原则是什么？

手术切除是早期黑色素瘤患者的首要治疗方式，早期病变以原发灶扩大切除手术为主。扩大切除的安全切缘，即病理学上阴性的切缘与肉眼肿瘤边缘的距离，是相据病理报告中的肿瘤浸润深度决定，不主张行截肢手术，目前的循证医学证据还是支持安全切缘为2cm。明确有区域淋巴结转移的患者需要做淋巴结清扫术。淋巴结转移个数多或转移淋巴结≥ 3cm时，需要行局部放疗来减少复发的发生。

除了极早期患者外，多数皮肤黑色素瘤患者术后需耍进一步全身治疗来降低复发风险。免疫治疗对于一些晚期患者有较好的疗效。还可根据基因检测结果，按照基因突变选择靶向治疗。

黑色素瘤靶向治疗与免疫治疗

近年来，恶性黑色素瘤治疗取得了良好成效，双靶、双适应症药物的上市意味着我国黑色素瘤治疗进入了一个新时代。对于有BRAF V600基因突变的患者来说，基因检测有助于指导患者用药，选择精准的靶向治疗，可以带来更好的效果，同时可以帮助判断预后。

得益于靶向治疗（BRAF抑制剂、MEK抑制剂）和免疫疗法（PD-1、CTLA4抗体）的获批上市，黑色素瘤已经成为所有恶性肿瘤中治疗模式变化最快的瘤种，晚期患者的生存率得到了显著改善。在转移性黑色素瘤中，最常见的基因突变是BRAF突变。全世界每年诊断出约200,000例黑色素瘤新病例，其中约一半携带BRAF突变，这是转移性黑色素瘤的关键治疗靶点。

靶点BRAF药物

达拉非尼 Dabrafenib

适应证：①达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。②达拉非尼联合曲美替尼适用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

合理用药要点：联合曲美替尼治疗前须经国家药品监督管理局批准的检测方法进行BRAF V600突变检测，确认为BRAF V600突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合曲美替尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。

达拉非尼与曲美替尼联合用药，中位总生存期：25.1个月；中位无进展生存期：9.3个月；总缓解率：66%；中位持续缓解时间：9.2个月。

维莫非尼 Vemurafenib

靶点BRAF。适应证：经国家药品监督管理局批准的检测方法确定的BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。

合理用药要点：用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为BRAFV600突变阳性，才可使用维莫非尼治疗，维莫非尼不能用于BRAF野生型黑色素瘤患者。

中位总生存期：13.6个月；中位无进展生存期：5.3个月。

恩考芬尼Encorafenib

又名康奈非尼，靶点BRAF。适应症：恩考芬尼被批准联合binimetinib治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

中位无进展生存期：14.9个月；总缓解率：63%；中位缓解持续时间：16.6个月。

靶点MEK

考比替尼Cobimetinib

又称可美替尼，靶点MEK1、MEK2。可美替尼联合维罗非尼治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑素瘤。

中位无进展生存期：12.3个月；中位总生存期：22.3个月；客观缓解率：70%；中位缓解持续时间：13.0个月。

曲美替尼 Trametinib

靶点MEK1、MEK2。适应证：①达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。②达拉非尼联合曲美替尼适用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

合理用药要点：曲美替尼联合达拉非尼治疗前须经国家药品监督管理局批准的检测方法进行BRAF V600突变检测，确认为BRAF V600突变阳性得患者方可接受本品治疗。本品联合达拉非尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。

曲美替尼与达拉非尼联合用药，中位总生存期：25.1个月；中位无进展生存期：9.3个月；总缓解率：66%；中位持续缓解时间：9.2个月。

比美替尼Binimetinib

靶点MEK1、MEK2。适应症：比美替尼被批准联合Encorafenib治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

中位无进展生存期：14.9个月；总缓解率：63%；中位缓解持续时间：16.6个月。

靶点KIT

伊马替尼 Imatinib

适应证：对不能切除和/或转移性KIT突变的恶性黑色素瘤患者。

合理用药要点：用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为C-KIT突变阳性，才可使用伊马替尼治疗，免疫组化CD117阳性不能替代KIT突变基因检测，伊马替尼不能用于KIT野生型黑色素瘤患者。

PD-1抑制剂免疫疗法

利用药物刺激人体自身免疫系统更有效地识别和破坏癌细胞。几种类型的免疫疗法可用于治疗黑素瘤。

帕博利珠单抗 Pembrolizumab

靶点PD-1，K药是中国黑色素瘤治疗领域中第一个获批的抗PD-1单抗。适应证：适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

帕博利珠单抗单药治疗表现出持续的OS收益：12个月总体生存率，单药治疗组为70.3%，化疗组为54.8%；18个月总体生存率，单药治疗组为61.2%，化疗组为43.0%。

特瑞普利单抗 Toripalimab

靶点PD-1，首个在中国上市的中国自主研发的PD-1单抗。适应证：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

合理用药要点：对于晚期黏膜型黑色素瘤，PD-1单抗单药疗效有限，根据CT13研究，建议采用特瑞普利单抗（3mg/kg，静脉输注每两周一次）联合阿昔替尼（5mg/次，每天两次）的治疗。

特瑞普利单抗治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的客观缓解率达17.3%，疾病控制率达57.5%， 1年生存率达69.3%。

纳武利尤单抗Nivolumab

靶点PD-1。适应症：美国FDA已经批准了纳武利尤单抗用于不可切除的或转移性晚期黑色素瘤。

靶点CTLA4

伊匹单抗ipilimumab

伊匹单抗是目前唯一批准用于治疗肿瘤的抗CTLA-4单抗药物。

一项对1861例经伊匹单抗治疗的晚期黑色素瘤患者总生存期（OS）的分析发现，中位OS为11.4个月，患者3年生存率为22%。

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文章参考：

1.医伴旅官方网站相关资料/

2.国家卫生健康委办公厅关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）的通知http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202012/6c00e8559ee54cd29585c7f39e8a23c4.shtml

3.美国国家癌症研究所相关资料https://www.cancer.gov/types/skin/patient/melanoma-treatment-pdq#_397

4.人民网：黑色恐惧！黑色素瘤有多可怕？http://sh.people.com.cn/n2/2020/0420/c134768-33961687.html

5.南京晨报：身上这些“危险地带” 出现黑痣或黑斑，要当心了！http://www.sq1996.com/health/jktx/2020/1118/339584.shtml