塞尔帕替尼获批RET融合实体瘤，整体缓解率44%，持续24.5个月！

摘要：2022年9月22日，美国FDA加速批准塞尔帕替尼上市，用于全身治疗失败后的晚期或转移性RET融合实体瘤患者，成为了继帕姆单抗、拉罗替尼、恩曲替尼等之后的第六项基于分子标记却不限癌种的广谱抗癌药。

关于RET突变

RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，因此获名转染重排基因。RET融合是一种泛癌种的致病因素，可能导致多类癌症，其中主要包括非小细胞肺癌、甲状腺癌，此外，结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌等也能检出一定比例的RET融合突变。作为新兴靶点，RET基因在近两年打破了治疗僵局，为晚期癌症患者的生存带来了更多的选择和希望。

塞尔帕替尼

塞尔帕替尼是礼来公司开发的一种高选择性和有效的转染重排基因（RET）抑制剂，具有中枢系统活性，是第一个获得FDA加速批准的RET激酶抑制剂，也是全球唯一一个不限癌种用于治疗RET基因融合实体瘤的RET抑制剂。

² 2020年5月8日，FDA加速批准塞尔帕替尼上市，成为首个获批靶向RET的肿瘤疗法，用于治疗成人转移性RET融合阳性的非小细胞肺癌、成人及12岁以上儿童需要全身治疗的晚期或转移性RET突变髓样甲状腺癌和需要全身治疗且放射性碘耐受的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者的疗法。

² 2021年8月，中国药监局受理了塞尔帕替尼用于上述适应症的新药上市申请，并授予优先评审资格。

² 2022年9月，美国FDA加速批准塞尔帕替尼上市，用于全身治疗失败后的晚期或转移性RET融合实体瘤患者，成为了第六项基于分子标记却不限癌种的获批适应症。这些患者携带RET基因融合，在之前的全身治疗期间或治疗后发生进展，或已经没有其他可以作为替代的治疗选择。

塞尔帕替尼优势

作为高选择性RET抑制剂，塞尔帕替尼和普拉替尼分别在2019年5月和9月获得FDA首次批准上市。两者并未进行过头对头研究，但是经过近年来披露的数据来看，两者的适应症有很大程度上的重叠，安全性方面，普拉替尼和塞尔帕替尼也展现了相似的不良反应，塞尔帕替尼略占优势（ALT/AST），在因不良反应导致的停药方面，塞尔帕替尼显著更优（1.5% vs 10.8%）。

塞尔帕替尼治疗RET实体瘤的临床试验

一项多中心、开放标签、多队列临床试验，评价在局部晚期或转移性RET融合阳性实体瘤患者中塞尔帕替尼的抗肿瘤活性。

研究入组了41名RET融合阳性的各类实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、结直肠癌、唾液腺癌和肉瘤等16类癌症。这些患者都是经过了二线及以上治疗方案失败的临床难治型患者。

实验结果

客观缓解率44%

缓解持续时间24.5个月

Ø 在11名胰腺癌患者中，该药的客观缓解率（ORR）为55%，缓解持续时间（DOR）为2.5-38.3个月以上；

Ø 在10名结直肠癌患者中，该药的ORR为20%，DOR为5.6-13.3个月；

Ø 在4名唾液腺癌患者中，该药的ORR为50%，DOR为5.7-28.8个月以上；

Ø 在3名原发性癌症未知的患者中，该药的ORR为33%，DOR为9.2个月。

塞尔帕替尼可能引起严重的副作用包括：肝毒性、血压升高、QT延长、出血和过敏反应，也可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。如果出现肝毒性，应减少塞尔帕替尼剂量或永久停用。服用塞尔帕替尼期间应采取有效的避孕措施，同时，母乳喂养时不应该服用该药。

药物相互作用

² 联用抗酸剂：在服用本药期间避免使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑等）、组胺H2受体阻断剂（如法莫替丁）等和综合胃酸药（如碳酸氢钠和铝碳酸镁等），如不可避免，请详细参考说明书服用。

² 联用强和中度CYP3CA抑制剂：同时使用会增加塞尔帕替尼的血药浓度，可能会增加不良反应的风险，因此应避免强和中度的CYP3CA抑制剂和塞尔帕替尼同时使用。如果不能避免的话，应减少本药剂量并更频繁的用心电图监测QT间期。

² 联用强和中度CYP3CA诱导剂：同时使用会降低塞尔帕替尼的血药浓度，可能会降低药品的治疗作用，因此，避免与强和中度的CAP3CA诱导剂联用。

参考文献

1. 美国国家药监局FDA官网

2. 药智数据临床试验

3. 美国FDA塞尔帕替尼说明书