达菲(磷酸奥司他韦胶囊) 商品名称：Oseltamivir Phosphate 英文名称：Tamiflu Capsules 中文名称：磷酸奥司他韦胶囊 全部名称：达菲、磷酸奥司他韦胶囊、Oseltamivir Phosphate、Tamiflu Capsules 药品描述 达菲（磷酸奥司他韦）是一种流感神经氨酸酶抑制剂 (NAI)，规格为： 1、含有30 mg、45 mg或 75 mg 口服用奥司他韦（以磷酸奥司他韦的形式）的胶囊。 2、口服混悬剂粉末，按说明用水复溶后含奥司他韦碱6 mg/mL。 除活性成分外，每粒胶囊还含有交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、预胶化淀粉、硬脂酰富马酸钠和滑石粉。30 mg胶囊壳含有明胶、氧化铁红、二氧化钛和氧化铁黄。45 mg胶囊壳含有黑色氧化铁、明胶和二氧化钛。75 mg胶囊壳含有黑色氧化铁、明胶、红色氧化铁、二氧化钛和黄色氧化铁。每粒胶囊用蓝色油墨印刷，其中包括FD&C蓝色2号作为着色剂。 除活性成分外，口服混悬剂粉末还含有柠檬酸单钠、糖精钠、苯甲酸钠、山梨醇、二氧化钛、水果矫味剂和黄原胶。 磷酸奥司他韦是一种白色结晶固体，化学名称为 (3R，4R，5S) ‐4-乙酰氨基‐5-氨基‐3（1-乙基丙氧基）‐1-环己烯‐1-羧酸，乙酯，磷酸盐 (1：1)。化学式为C 16H 28N 2O 4（游离碱）。奥司他韦游离碱的分子量为312.4，奥司他韦磷酸盐的分子量为410.4。 规格 达菲胶囊： 1、30 mg（相当于磷酸盐的 30 mg 游离碱）：淡黄色硬明胶，淡黄色胶囊体用蓝色油墨印有“ROCHE”，淡黄色胶囊帽用蓝色油墨印有“30 mg”。 2、45 mg（相当于磷酸盐的 45 mg 游离碱）：灰色硬明胶，灰色胶囊体用蓝色油墨印有“ROCHE”，灰色胶囊帽用蓝色油墨印有“45 mg”。 3、75 mg（相当于磷酸盐的 75 mg 游离碱）：灰色/浅黄色硬明胶，灰色胶囊体用蓝色油墨印有“ROCHE”，浅黄色胶囊帽用蓝色油墨印有“75 mg”。 达菲口服混悬剂：6 mg/mL（配制时的最终浓度） 用于复溶的白色粉末混合物。 适应症 1、流感的治疗 TAMIFLU 适用于治疗2周龄及以上有症状不超过48小时的甲型和乙型流感感染引起的急性、无并发症的疾病。 2、流感预防 达菲适用于预防1岁及以上患者的甲型和乙型流感。 3、使用限制 a、根据疾病控制和预防中心免疫实践咨询委员会的建议，TAMIFLU不能替代每年早期流感疫苗接种。 b、流感病毒随时间变化。耐药性替代的出现可能会降低药物有效性。其他因素（例如，病毒毒力的变化）也可能降低抗病毒药物的临床获益。处方医师在决定是否使用达菲时，应考虑流感药物敏感性模式和治疗效果的可用信息。 c、不建议将达菲用于未接受透析的终末期肾病患者[参见用法用量和特殊人群用药。 用法用量 1、2周或以上患者使用达菲治疗流感或1岁或以上患者预防流感，使用方法如下： 达菲胶囊或者达菲口服混悬剂（以粉末形式提供）。这是不能吞咽胶囊患者的首选制剂 (6 mg/mL)。使用前，药剂师必须用水复溶提供的达菲粉末，以制备口服混悬剂。 胶囊和口服混悬剂可与或不与食物同服；但是，如果达菲与食物同服，耐受性可能会增强。 中度或重度肾损害患者应调整达菲剂量。 对于不能吞咽胶囊的患者，TAMIFLU口服混悬剂是首选制剂。当 TAMIFLU 口服混悬剂无法从批发商或生产商处获得时，可打开 TAMIFLU 胶囊并与加糖液体混合，如常规或无糖巧克力糖浆、玉米糖浆、焦糖顶或淡红糖（溶于水）。在紧急情况下和当口服混悬剂或适龄规格的达菲胶囊与加糖液体混合时，药剂师可以从达菲 75 mg 胶囊准备口服混悬剂的紧急供应。 2、治疗流感的推荐剂量 在流感症状发作后48小时内开始达菲治疗。 成人和青少年（13岁及以上） TAMIFLU 治疗成人和13岁及以上青少年流感的推荐口服剂量为75 mg，每日两次（1粒 75 mg 胶囊或12.5 mL口服混悬剂，每日两次），持续5天。 儿科患者（2周至12岁） 表1显示了 TAMIFLU 治疗2周至12岁儿童患者流感的推荐口服剂量，并提供了处方胶囊或口服混悬剂的信息。 3、预防流感的推荐剂量 在与感染者密切接触后48小时内开始 TAMIFLU 暴露后预防治疗。在社区爆发期间开始使用达菲进行季节性预防。 成人和青少年（13岁及以上） 用于预防成人和13岁及以上青少年流感的 TAMIFLU 推荐剂量为 75 mg 口服给药，每日一次（1粒 75 mg 胶囊或12.5 mL口服混悬剂，每日一次），与感染者密切接触后至少10天，在社区爆发期间长达6周。在免疫功能低下的患者中，TAMIFLU可持续给药长达12周 [参见特殊人群用药]。只要继续使用达菲，保护作用的持续时间就会持续。 儿科患者（1-12岁） 表1显示了1岁至12岁儿科患者基于体重预防流感的 TAMIFLU 推荐口服剂量，并提供了处方胶囊或口服混悬剂的信息。建议在与感染者密切接触后10天内以及社区爆发期间长达6周内对儿童患者进行预防 [参见特殊人群用药]。 表1儿童患者流感治疗和预防的达菲剂量建议 *暴露后预防的推荐持续时间为10天，社区爆发（季节性/暴露前）预防的推荐持续时间长达6周（或在免疫功能低下患者中长达12周）。用于季节性预防的供应量（例如，瓶或胶囊数量）可能大于用于暴露后预防的供应量。 †使用口服给药分配装置测量口服混悬剂的适当体积 (mL)。 ‡对于不能吞咽胶囊的患者，达菲口服混悬剂是首选制剂。 §对于1岁以下的患者，提供适当的给药装置，可以准确测量和给药小体积。 肾损害患者的剂量 表2显示了治疗和预防不同分期肾损害（估计肌酐清除率≤90 mL/min）成人流感的剂量建议。对于估计肌酐清除率≤60 mL/min的成人，建议调整剂量 [参见特殊人群用药]。 表2在肾损害或接受透析的终末期肾病 (ESRD) 成人中治疗和预防流感的推荐剂量调整 *胶囊或口服混悬剂可用于 30 mg 给药。 †暴露后预防的推荐持续时间至少为10天，社区爆发（季节性/暴露前）预防的推荐持续时间长达6周（或在免疫功能低下患者中长达12周）。 ‡数据来自持续性非卧床腹膜透析 (CAPD) 患者的研究。 禁忌症 TAMIFLU 禁用于已知对奥司他韦或本品任何成分严重过敏的患者。重度过敏反应包括速发过敏反应和严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症、Stevens‐Johnson综合征和多形性红斑。 警告和注意事项 1、严重皮肤/超敏反应 在 TAMIFLU 的上市后经验中报告了过敏反应和严重皮肤反应病例，包括中毒性表皮坏死松解症、Stevens‐Johnson综合征和多形性红斑。如果发生或怀疑发生过敏样反应，停用达菲并进行适当治疗。已知对达菲有严重超敏反应的患者禁用达菲 [参见禁忌和不良反应]。 2、神经精神事件 在接受 TAMIFLU 治疗的流感患者中已有谵妄和导致损伤的异常行为的上市后报告，在某些情况下导致致死性结局 [参见不良反应 (6.2)]。由于这些事件是在临床实践期间自愿报告的，因此无法进行频率估计，但根据 TAMIFLU 使用数据，这些事件似乎并不常见。这些事件主要在儿科患者中报告，通常突然发生并迅速消退。尚未确定达菲对这些事件的作用。 流感可能与各种神经和行为症状相关，包括幻觉、谵妄和行为异常等事件，在某些情况下可导致致死性结局。这些事件可能在脑炎或脑病的情况下发生，但可能在无明显重度疾病的情况下发生。密切监测接受达菲治疗的流感患者的异常行为体征。如果发生神经精神症状，评价每例患者继续使用 TAMIFLU 的风险和获益。 3、细菌感染风险 无证据表明 TAMIFLU 在流感病毒以外的病原体引起的任何疾病中的疗效。严重细菌感染可能以流感样症状开始，也可能与流感同时存在或在流感过程中作为并发症发生。尚未证明达菲可预防此类并发症。 处方医师应警惕继发细菌感染的可能，并酌情治疗。 4、遗传性果糖不耐受患者的果糖不耐受 果糖可能对遗传性果糖不耐受患者有害。一剂 75 mg 达菲口服混悬剂可递送 2 g 山梨醇。这高于遗传性果糖不耐受患者的山梨醇每日最大限值，可能引起消化不良和腹泻。 不良反应 在 TAMIFLU 批准后使用期间，确定了以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或确定其与 TAMIFLU 暴露的因果关系。 全身性疾病及给药部位各种反应：面部或舌肿胀、过敏、速发过敏反应/类速发过敏反应、体温过低 皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、皮炎、荨麻疹、湿疹、中毒性表皮坏死松解症、Stevens‐Johnson综合征、多形性红斑 [参见警告和注意事项] 胃肠系统疾病：胃肠出血、出血性结肠炎 心脏器官疾病：心律失常 肝胆系统疾病：肝炎、肝功能检查异常 各类神经系统疾病：惊厥发作 代谢及营养类疾病：糖尿病加重 精神疾病：异常行为、谵妄，包括幻觉、激越、焦虑、意识水平改变、意识模糊、梦魇、妄想等症状 [见警告和注意事项] 特殊人群用药 1、妊娠 风险总结 尚未在妊娠女性中进行充分且良好对照的 TAMIFLU 研究，以告知不良发育结局的药物相关风险。现有已发表的流行病学数据表明，在任何妊娠期间服用达菲与出生缺陷风险增加无关。然而，这些研究各自受到样本量小、使用不同比较组的限制，并且一些研究缺乏剂量信息，因此无法对风险进行明确评估。在奥司他韦的动物生殖研究中，在临床相关暴露量下未观察到不良发育影响（见数据）。 尚不清楚目标人群中重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群中，重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。 临床注意事项 疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险 孕妇发生流感严重并发症的风险较高，可能导致不良妊娠和/或胎儿结局，包括产妇死亡、死产、出生缺陷、早产、低出生体重和小于胎龄儿。 数据 人体数据 在妊娠期间暴露于 TAMIFLU 的5,000多例女性（包括妊娠早期暴露的1,000多例女性）中发表的前瞻性和回顾性观察性研究表明，无论在妊娠期间给予治疗，观察到的先天性畸形发生率均未高于一般比较人群的发生率。然而，就个体而言，这些研究均没有足够的样本量，一些研究缺乏剂量信息，无法对风险进行明确评估。 2、哺乳期 风险总结 基于有限的已发表数据，已证明奥司他韦和奥司他韦羧酸盐在人乳汁中的水平较低，认为不太可能导致母乳喂养婴儿的毒性。上市后经验未报告任何信息表明婴儿通过乳汁暴露于奥司他韦的严重不良反应。尚不清楚奥司他韦是否影响人乳汁生成。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对达菲的临床需求和药物或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。 3、儿童用药 流感的治疗 已确定 TAMIFLU 治疗2周龄至17岁儿童患者流感的安全性和疗效 [参见用法用量]，并基于： 1、13-17岁：成人和青少年以及较年轻儿童患者的充分良好对照试验以及一项治疗和预防研究中接受 TAMIFLU 治疗的青少年的安全性数据支持13-17岁青少年患者中的安全性和疗效。 2、1岁-12岁：一项在452例流感儿童患者中开展的双盲、安慰剂对照试验的结果支持在1岁-12岁儿童患者中的安全性和疗效，其中 TAMIFLU 2在症状发作后48小时内给予 mg/kg 每日两次或安慰剂 [见临床研究 (14.1)]。一项在已知患有哮喘的6-12岁儿童患者中开展的双盲、安慰剂对照试验提供了额外的安全性信息。无法确定在哮喘儿童患者中的疗效。 3、2周至1岁以下：在成人和老年儿科患者中进行的充分且良好对照试验以及在136例2周至1岁以下儿科受试者中进行的2项 TAMIFLU 开放标签试验（2-3.5 mg/kg，每日两次，持续5天）支持在2周至1岁以下儿科患者中的安全性和疗效。在这两项试验中，这些受试者的奥司他韦血浆浓度与在大龄儿童受试者和成人中观察到的奥司他韦血浆浓度相似或更高。 尚未确定 TAMIFLU 治疗2周以下儿科患者流感的安全性和疗效。 流感预防 已确定 TAMIFLU 用于1岁至17岁儿童患者预防流感的安全性和疗效 [参见用法用量]，并基于： 1、13-17岁：一项在包括207例青少年在内的家庭接触者中进行的 TAMIFLU 75 mg 每日一次口服给药7天的随机、安慰剂对照暴露后家庭预防试验支持13-17岁青少年患者的预防 [见临床研究 (14.2)]。 2、1岁至12岁：TAMIFLU用于1岁至12岁儿童患者的预防得到了一项随机、开放标签、暴露后家庭预防试验的支持，该试验纳入了1岁至12岁儿童受试者，接受 30-60 mg TAMIFLU 口服混悬剂（以粉末形式提供）每日一次口服给药，持续10天 [见临床研究 (14.2)]。在49例1岁至12岁患者的6周季节性预防（社区爆发）安全性研究中提供了额外的安全性信息。 尚未确定 TAMIFLU 用于1岁以下儿童患者预防流感的安全性和疗效。 4、老年患者用药 流感的治疗 在 TAMIFLU 治疗流感临床试验的4765例成人中，948例 (20%) 为65岁及以上，而329例 (7%) 为75岁及以上。在3项治疗≥65岁患者流感的双盲、安慰剂对照试验中，入组了741例受试者（374例接受安慰剂，362例接受TAMIFLU），在这些受试者与年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验未发现老年和年轻受试者之间的反应差异。 流感预防 在 TAMIFLU 预防流感临床试验的4,603例成人中，1,046例 (23%) 为65岁及以上，而719例 (16%) 为75岁及以上。在养老院老年居民中进行的一项随机、安慰剂对照试验中，使用达菲预防流感长达42天（达菲n = 276，安慰剂n = 272），在这些受试者和年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验未发现老年和年轻受试者之间的反应差异。 5、肾损害 与肾功能正常的患者相比，肾损害患者的奥司他韦羧酸盐血液水平较高，这可能会增加 TAMIFLU 相关不良反应的风险。因此，剂量调整是建议用于血清肌酐清除率介于 10-60 mL/min 的患者以及接受常规血液透析或连续腹膜透析治疗的终末期肾病 (ESRD) 患者 [参见用法用量]。不建议将达菲用于未接受透析的 ESRD 患者 [参见适应症]。 6、肝损害 轻度至中度肝损害患者无需调整剂量。 7、慢性疾病患者用药 在一项随机、安慰剂对照临床试验中评价了 TAMIFLU 治疗慢性心脏疾病和/或呼吸系统疾病患者流感的疗效。尚未确定在该人群中通过至所有症状缓解时间测量的疗效，但未发现新的安全性信号。 尚无关于流感治疗患者的临床试验数据，这些患者的病情足够严重或不稳定，被认为有即将住院的风险。 8、免疫功能低下患者 尚未在免疫功能低下患者中确定达菲治疗或预防流感的疗效。已证实达菲用于免疫功能低下患者流感预防的安全性长达12周 [参见不良反应]。 储存条件 将胶囊储存在25℃ (77℉) 下；允许偏移至15℃-30℃ (59℉-86℉)。 将干粉储存在25℃ (77℉) 下；允许偏移至15℃-30℃ (59℉-86℉)。 复溶的口服混悬剂在 2-8 C(36-46 F) 下冷藏储存长达17天。请勿冷冻。或者，复溶的口服混悬剂可在25℃ (77℉) 下储存长达10天；允许的温度波动范围为15℃-30℃ (59℉-86℉)。 生产厂家 中外制药