索特西普(Sotatercept)通用名称：Sotatercept商品名称：Winrevair英文名称：Sotatercept中文名称：索特西普全部名称：索特西普、Sotatercept、Winrevair适应症索特西普(Sotatercept)适用于治疗成人肺动脉高压(PAH，世界卫生组织 [WHO] 第 1 组)患者，以提高运动能力，改善 WHO 功能分级 (FC)，并降低临床恶化事件的风险。剂型和规格1、注射用:45毫克，单剂量小瓶装，外观为白色至类白色冻干饼状或粉末状。2、注射用:60毫克，单剂量小瓶装，外观为白色至类白色冻干饼状或粉末状。用法用量1、推荐开始剂量根据患者体重，每3周皮下注射一次索特西普(Sotatercept)。索特西普(Sotatercept)的起始剂量为0.3毫克/千克。在第一次服用索特西普(Sotatercept)之前，获取血红蛋白(Hgb)和血小板计数。如果血小板计数< 50000/立方毫米(<50 x 109/升)，请勿开始治疗。起始剂量的注射量根据患者体重计算如下：图:根据患者体重计算起始注射量注射剂量应四舍五入至最接近的 0.1 毫升。例如：（70 千克 x 0.3 毫克/千克）÷ 50 毫克/毫升 = 0.42 毫升，四舍五入至 0.4 毫升。根据计算出的起始剂量注射量选择合适的试剂盒，参见下表。表:基于 0.3 毫克/千克剂量注射量的试剂盒类型2、推荐目标剂量在确认血红蛋白和血小板计数合格后，增加至目标剂量 0.7毫克/千克。除非需要调整剂量，否则继续以每 3 周 0.7毫克/千克 的剂量进行治疗。目标剂量的注射量根据患者体重计算如下:图:根据患者体重计算目标注射量注射剂量应四舍五入至最接近的0.1毫升。例如:(70 千克 x 0.7毫克/千克)÷50毫克/毫升 = 0.98毫升，四舍五入为1毫升根据计算出的目标剂量注射量选择合适的试剂盒，参见下表。表:基于0.7毫克/千克剂量注射量的试剂盒类型漏服、多服和少服如果漏服索特西普(Sotatercept)，应尽快给药。如果错过的索特西普(Sotatercept)剂量未在预定日期后 3 天内给药，则应调整给药计划，保持 3 周的给药间隔。如果用药过量，应监测红细胞增多症。3、因血红蛋白增加或血小板计数减少而进行的剂量调整在最初 5 次给药期间，每次给药前检查血红蛋白和血小板计数，如果数值不稳定，可延长给药时间。 此后，定期监测血红蛋白和血小板计数。如果出现以下情况，应推迟治疗至少 3 周：a.血红蛋白比上一次剂量增加 >2.0克/分升，且高于 ULN。b.血红蛋白比基线增加 >4.0 克/分升。c.血红蛋白比 ULN高2.0克/分升。d.血小板计数降至 <50000/立方毫米(<50 x 109/升)。重新开始治疗前，重新检查Hgb和血小板计数。对于持续> 9周的治疗延迟，以0.3毫克/千克的剂量重新开始治疗，并在验证可接受的Hgb和血小板计数后升至0.7毫克/千克。4、制备和给药以监测血红蛋白和血小板计数为准进行给药。索特西普(Sotatercept)适用于在医疗保健专业人员的指导下使用。当患者和护理人员接受医疗服务提供者(HCP)关于如何重建、制备、测量和注射索特西普(Sotatercept)的培训和随访时，他们可以在认为合适的时候服用索特西普(Sotatercept)。在后续访视中确认患者和/或照护者能够正确准备和使用索特西普(Sotatercept)，特别是在剂量发生变化或患者需要不同试剂盒的情况下。有关正确配制和服用索特西普(Sotatercept)的详细说明，请参阅使用说明 (IFU)。选择合适的产品套件如果患者的体重需要使用两瓶 45 毫克或两瓶 60 毫克的冻干产品，请使用 2 瓶试剂盒，而不是两个单独的 1 瓶试剂盒。2 瓶试剂盒中包含将两个小瓶中的内容物混合在一起的说明，这有助于测量适当的剂量，并且无需多次注射。1)重构说明a.从冰箱中取出注射套件，并等待15分钟，使预充式注射器和药品在制备前达到室温。b.将药瓶适配器连接到药瓶上。c.目视检查预填充的注射器是否有任何损坏或泄漏，以及内部的注射用无菌水，以确保无可见颗粒。d.折断预充式注射器的盖子，并将注射器连接到药瓶适配器上。e.将随附注射器中的所有注射用无菌水注入装有冻干粉的小瓶中。这将提供50毫克/毫升的最终浓度。f.轻轻摇晃药瓶以重新配制药物。请勿摇晃或剧烈搅动。g.将小瓶静置3分钟，使气泡消失。h.在溶液和容器允许的情况下，应在给药前目视检查肠胃外药物产品是否存在颗粒物质和变色。i.当正确混合时，索特西普(Sotatercept)应清澈至乳白色，无色至略带棕黄色，且无团块或粉末。j.如果开了两小瓶的处方，重复本节中的步骤制备第二小瓶。k.尽快使用重构溶液，但不得迟于重构后4小时。丢弃未使用的重构溶液。2)准备注射器a.将注射器和小瓶倒置，根据患者的体重抽取适当体积进行注射。如果剂量需要使用两个药瓶，则取出第一个药瓶中的所有内容物，然后将所有内容物慢慢倒入第二个药瓶。倒置注射器和药瓶，并取出所需量的药品。如有必要，取出多余的药品。b.如有必要，清除注射器中的多余空气。3)管理说明索特西普(Sotatercept)适用于皮下注射。a.选择腹部(距肚脐至少2英寸)、大腿上部或上臂的注射部位，并用酒精擦拭物擦拭。为每次注射选择一个无疤痕、无压痛或无瘀伤的新部位。由患者或护理人员给药时，仅可使用腹部和大腿上部(参见IFU)。b.进行皮下注射。不良反应1、严重副作用1)红细胞增多症2)严重血小板减少症3)严重出血4)胚胎-胎儿毒性5)生育力受损2、常见副作用1)头痛、鼻子出血、腹泻、头昏眼花、皮疹、发红2)皮肤上看起来像粉红色或红色线条的微小血管(蜘蛛网状静脉)注意事项1、红细胞增多症索特西普(Sotatercept)可能会增加血红蛋白。严重红细胞增多症可能增加血栓栓塞事件或高粘滞综合征的风险。在临床研究中，15%服用索特西普(Sotatercept)的患者出现Hgb中度升高(> 2克/分升，高于ULN)，但未观察到高于ULN≥4克/分升的升高。前5剂每次给药前监测Hgb，如果值不稳定则监测更长时间，此后定期监测，以确定是否需要调整剂量。2、严重血小板减少症索特西普(Sotatercept)可能会降低血小板计数。严重血小板减少症可能会增加出血风险。临床研究中，3%服用索特西普(Sotatercept)的患者出现严重血小板减少症(血小板计数< 50000/立方毫米 [<50 x 109/升])。血小板减少症在同时接受前列环素输注的患者中发生频率更高。如果血小板计数< 50000/立方毫米，请勿开始治疗。前5剂每次给药前监测血小板，如果值不稳定则监测更长时间，此后定期监测，以确定是否需要调整剂量。3、严重出血在临床研究中，4%服用索特西普(Sotatercept)的患者和1%服用安慰剂的患者报告有严重出血(如胃肠道出血、颅内出血)。出血严重的患者更可能接受前列环素背景治疗和/或使用抗血栓药物，或血小板计数低。告知患者失血的体征和症状。评估并相应治疗出血。如果患者出现严重出血，请勿服用索特西普(Sotatercept)。4、胚胎-胎儿毒性根据动物生殖研究的结果，对孕妇使用索特西普(Sotatercept)可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，器官形成期间对妊娠动物给予索特西普(Sotatercept)导致了不良发育结局，包括胚胎-胎儿死亡率增加、生长改变以及暴露量分别是最大推荐人剂量(MRHD)下暴露量的4倍和0.6倍(基于曲线下面积[AUC])时的结构变化。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在使用索特西普(Sotatercept)治疗期间和最后一次给药后至少4个月内使用有效的避孕方法。5、生育能力受损根据动物研究结果，索特西普(Sotatercept)可能会损害女性和男性的生育能力。告知患者对生育的潜在影响。特殊人群用药1、妊娠期根据动物生殖研究结果，孕妇服用索特西普(Sotatercept)可能会对胎儿造成伤害。妊娠期肺动脉高压会给母亲和胎儿带来风险。目前尚无关于孕妇使用索特西普(Sotatercept)的数据，可提供与药物相关的重大先天缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的风险信息。在动物生殖研究中，在器官发生期间对妊娠动物给予索特西普(Sotatercept)导致了不良发育结局，包括胚胎-胎儿死亡率、生长变化和暴露量分别比最大推荐人剂量(MRHD)高4倍和0.6倍(基于曲线[AUC]下的面积)(见数据)。告知孕妇对胎儿的潜在风险。在肺动脉高压患者中，妊娠与母体和胎儿发病率和死亡率的增加有关，包括自然流产、宫内生长受限和早产。2、哺乳期尚无关于人乳中是否含有索特西普(Sotatercept)、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的数据。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，建议患者在使用索特西普(Sotatercept)治疗期间以及最后一次用药后的 4 个月内不要进行母乳喂养。3、具有生殖潜力的男性和女性索特西普(Sotatercept)在对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。建议对有生殖潜力的女性在开始索特西普(Sotatercept)治疗前进行妊娠测试。告知有生殖潜力的女性患者在使用索特西普(Sotatercept)治疗期间以及如果停止治疗则在最后一次给药后至少4个月内使用有效避孕方法。根据动物的研究结果，索特西普(Sotatercept)可能会损害女性和男性的生育力。在雄性动物中，尽管生殖器官的不良组织学变化在13周后不可逆，但功能性生育力表现出可逆性。4、儿童使用尚未确定索特西普(Sotatercept)在18岁以下患者中的安全性和有效性。5、老年用药共有 81 名年龄≥65 岁的患者参与了 PAH 临床研究，其中 52 人(16%)接受了索特西普(Sotatercept)治疗。索特西普(Sotatercept)的疗效在＜65岁和≥65岁亚组间未见差异。除出血事件(一组临床关注的不良事件)外，＜65 岁亚组和≥65 岁亚组间的安全性没有差异。年龄较大的索特西普(Sotatercept)亚组更常发生出血事件，但各年龄亚组之间在任何特定出血事件上都没有失衡。索特西普(Sotatercept)的临床研究没有包括足够数量的 75 岁及以上的患者，因此无法确定他们的反应是否与年轻患者不同。药物过量在健康志愿者中，索特西普(Sotatercept)剂量为 1毫克/千克，会导致血红蛋白增加和高血压；经抽血检查后，血红蛋白和高血压均有所改善。如果用药过量，应密切监测血红蛋白和血压是否升高，并酌情提供支持性护理。索特西普(Sotatercept)不能透析。成分活性成分:sotatercept-csrk非活性成分:一水柠檬酸、聚山梨酯80、柠檬酸钠和蔗糖。性状粉针剂贮存方法1、将索特西普(Sotatercept)小瓶冷藏在2°C至8°C的原纸箱中，以避光保存。不要冷冻。2、试剂盒应保存在冰箱中，直至可以使用。未使用的套件可在冰箱外保存(最高25°C)24小时。3、将索特西普(Sotatercept)和所有药物放在儿童和宠物接触不到的地方。生产厂家默沙东

Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)通用名称：Opsynvi商品名称：Opsynvi英文名称：Opsynvi中文名称：马昔腾坦/他达拉非组合片全部名称：Opsynvi、马昔腾坦/他达拉非组合片适应症Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)是内皮素受体拮抗剂(ERA)马昔腾坦和磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制剂他达拉非的组合，适用于适用于成人肺动脉高压(PAH、世卫组织I组和世卫组织功能性分级(FC) II-III)的慢性治疗。单独而言，马昔腾坦可降低临床恶化事件和住院的风险，他达拉非可提高运动能力。剂型和规格表:Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的剂型和剂量用法用量口服，每日一次，与食物同服或不与食物同服。用水将药片整个吞下。请勿切割、压碎或咀嚼药片。如果患者未按时服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)，则尽快服用，然后在定期计划的时间服用下一剂药物。如果漏服了一剂药物，不要同时服用两剂药物。1、对于未接受过任何PAH特异性治疗或正在从ERA单一疗法过渡的患者Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的推荐起始剂量为一片10毫克/20毫克片剂，口服，每日一次，与食物同服或不同服，为期一周。如果耐受，将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)滴定至一片10毫克/40毫克口服片剂，每日一次，与食物同服或不与食物同服，作为维持剂量。2、对于从PDE5抑制剂单一疗法或PDE5抑制剂与ERA联合疗法过渡的患者Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的建议剂量为口服，每日一次，服用10毫克/40毫克片剂。不良反应1、过敏反应2、胚胎-胎儿毒性3、肝毒性4、低血压5、血红蛋白减少6、视力丧失7、听力损失8、液体滞留9、勃起延长注意事项1、胚胎-胎儿毒性Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在妊娠期间给药可能会对胎儿造成伤害，因此禁止在妊娠女性中使用。对于有生殖潜力的女性，对于具有生育能力的女性，在开始治疗前应排除妊娠可能，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行一次妊娠检测。2、含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略对于所有女性，由于存在胚胎-胎儿毒性风险，只能通过名为“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)的受限项目获得Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略的要求包括以下内容:1)处方医师必须通过参加和完成培训，获得“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)认证。2)在开始使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗之前，所有女性(无论其生殖潜力如何)都必须参加“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)。男性患者不参与风险评估和减轻策略。3)有生殖潜力的女性必须遵守妊娠检测和避孕要求。4)药房必须经Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)产品认证，且只能向授权接受Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗的患者配药。3、肝中毒加速康复外科(ERAS)会导致转氨酶升高、肝中毒和肝衰竭。表中显示了Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在PAH研究的双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)组中氨基转移酶升高的发生率。表:A DUE研究中转氨酶升高的发生率在对PAH(肺动脉高压)数据进行的Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)研究中，因肝脏不良事件而中断治疗的总发生率分别为 0.9% 和 2.2%。表中显示了马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)研究中转氨酶升高的发生率。表:SERAPHIN研究中转氨酶升高的发生率在马昔腾坦的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10毫克组中肝脏不良事件的停药率为3.3%，而安慰剂组为1.6%。在开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗前进行肝酶检测，并在临床指示的治疗期间重复进行。建议患者报告提示肝损伤的症状(恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿暗、发热或瘙痒)。如果出现临床相关的转氨酶升高，或升高伴随胆红素升高> 2 x ULN，或根据肝毒性的临床症状，停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。在没有出现肝毒性临床症状的患者中，当肝酶水平恢复正常时，考虑重新开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗。对于转氨酶升高(>正常[ULN]上限的3倍)的患者，不要在基准线时开始服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。尚未对严重肝硬化(Child-Pugh C类)患者进行研究，因此应避免使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。4、低血压Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂具有血管舒张特性，可导致血压短暂下降。在开具Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂的处方之前，仔细考虑潜在心血管疾病患者是否会受到此类血管舒张作用的不利影响。患有既往低血压、自主神经功能障碍和左心室流出道梗阻的患者，可能对血管扩张剂的作用特别敏感。5、血红蛋白减少服用其他ERAS后，出现了血红蛋白浓度和血细胞比容下降的情况，在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)和马昔腾坦的临床研究中观察到了这种情况。这些下降发生在早期，之后趋于稳定。在马昔腾坦治疗PAH的安慰剂对照研究中，与安慰剂组无变化相比，马昔腾坦10毫克导致血红蛋白自基准线平均下降至长达18个月的约1.0克/分升的水平。在马昔腾坦10毫克组的8.7%和安慰剂组的3.4%中，报告血红蛋白降至10.0克/分升以下。在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)试验中观察到了类似的结果。血红蛋白减少很少需要输血。不建议严重贫血患者服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。开始治疗前测量血红蛋白，并根据临床指示在治疗期间重复测量。6、肺静脉闭塞症（PVOD）恶化肺血管扩张剂可能会明显恶化肺静脉闭塞症（PVOD）患者的心血管状况。由于没有关于静脉闭塞性疾病患者服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的临床数据，因此不建议此类患者服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。如果在服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)时出现肺水肿症状，则应考虑可能伴有肺静脉闭塞症（PVOD）。如果得到证实，应停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。7、视力丧失非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)是视力下降(包括永久性视力丧失)的一个原因，上市后曾有报告称其与使用PDE5抑制剂(包括他达拉非)的时间相关性。这些患者中的大多数(但不是全部)具有发生非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的潜在解剖或血管风险因素，包括但不一定限于:视凹/视神经盘比率[low cup to disc ratio (“crowded disc”)]、年龄超过50、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症和吸烟。根据已发表的文献，在一般人群中年龄大于或等于50岁的男性中，非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的年发病率为每100000人中有2.5-11.8例。服用他达拉非的患者中曾报告过听力突然下降或丧失的病例，可能伴有耳鸣和头晕。无法确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用或其他因素直接相关。9、液体潴留外周水肿和液体潴留是PAH(肺动脉高压)的已知临床后果，据报告，服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的患者中存在EARs和心力衰竭的已知影响。在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗PAH(肺动脉高压)研究的活性对照和联合双盲/开放标签组中，活性对照组的外周水肿/液体潴留发生率为20.6%，双盲/开放标签组为17.3%。在马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10毫克组的水肿发生率为21.9%，安慰剂组为20.5%。有潜在左心室功能障碍的患者在开始ERAs治疗后发生明显液体潴留的风险特别大。在一项针对因左心室功能障碍而患有肺动脉高压的患者的小型马昔腾坦研究中，与随机分配到安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组中有更多的患者出现明显的液体潴留，并有更多的患者因心力衰竭恶化而住院。已有上市后水肿和液体潴留病例在开始马昔腾坦治疗后数周内发生的报告，其中一些病例需要利尿剂干预或因失代偿性心力衰竭住院。开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗后，监测液体潴留迹象。如果出现具有临床意义的液体潴留，则对患者进行评估，以确定原因，如潜在的心力衰竭，可能需要停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。10、与其他PDE5抑制剂联合用药他达拉非也适用于勃起功能障碍。他达拉非片与其他PDE5抑制剂或其他治疗勃起功能障碍的药物一起服用的安全性和疗效尚未进行研究。服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂的患者不要服用其他PDE5抑制剂。11、精子计数减少马昔腾坦和其他ERAs一样，可能会对精子生成产生不良影响。就对生育力的潜在影响向男性提供咨询。12、勃起延长曾有PDE5抑制剂(如他达拉非)导致勃起时间延长超过4小时和阴茎异常勃起(疼痛性勃起持续时间超过6小时)的报告。患有可能使其易患阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病)或阴茎解剖变形(如成角、海绵体纤维化或佩罗尼氏病)的患者风险增加。阴茎异常勃起如果不及时治疗，可能会对勃起组织造成不可逆的损害。勃起持续时间超过4小时的患者，无论是否疼痛，均应寻求紧急医疗护理。特殊人群用药1、妊娠期1)风险汇总根据动物生殖研究的数据，妊娠期禁用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。马昔腾坦是Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的一种成分，对妊娠女性给药时可能引起胚胎-胎儿毒性，包括出生缺陷和胎儿死亡。来自Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)药物警戒报告和已发表的马昔腾坦病例报告的可用数据不足以评估胚胎-胎儿毒性的潜在风险。在所有试验剂量下，马昔腾坦对动物具有致畸作用。在孕妇中使用他达拉非的随机对照试验、观察性研究和病例系列的可用数据未发现重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的药物相关风险。在他达拉非动物生殖研究中，在器官形成期间向妊娠动物服用他达拉非，暴露量为40毫克/天的最大推荐人类剂量(MRHD)的7倍，未观察到不良发育影响。妊娠期间肺动脉高压对母亲和胎儿有风险。如果在怀孕期间使用该药物，或如果患者在服用该药物时怀孕，则告知孕妇对胎儿的潜在风险。2)临床考虑疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险在肺动脉高压患者中，妊娠与母体和胎儿发病率和死亡率的增加有关，包括心力衰竭、中风、自然流产、宫内生长受限、早产和早产。3)动物数据a.马昔腾坦动物中均存在心血管和下颌弓融合异常。在所有试验剂量水平下，从妊娠晚期至哺乳期对雌性动物给予马昔腾坦导致幼崽存活率降低和后代雄性生育力受损。b.他达拉非他达拉非和/或其代谢产物穿过胎盘，导致动物胎儿暴露。2、哺乳期尚无关于他达拉非、马昔腾坦和/或其代谢产物在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。他达拉非和/或其代谢产物存在于泌乳动物的乳汁中。当药物存在于动物乳汁中时，药物很可能也会存在于人乳中。因此建议女性在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗期间不要母乳喂养。3、具有生殖潜力的男性和女性1)妊娠检测:在开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗前、治疗期间每月和停止Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗后一个月，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。如果月经延迟开始或怀疑怀孕，患者应立即联系医生进行妊娠测试。如果妊娠试验为阳性，医生和患者必须讨论对该患者、妊娠和胎儿的风险。2)避孕:有生殖潜力的女性患者在接受Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗期间和治疗后1个月内必须使用有效的避孕方法。患者可选择一种高效的避孕方式(宫内节育器(IUD)、避孕植入物或输卵管绝育)或多种方法的组合(激素法加一种屏障法或两种屏障法)。如果选择伴侣的输精管结扎术作为避孕方法，则必须在使用该方法的同时使用激素或屏障法。3)不孕不育症:a.马昔腾坦:根据动物的研究结果，马昔腾坦可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力。尚不清楚对生育力的影响是否可逆。b.他达拉非:根据3项成年男性研究的数据，在10毫克他达拉非研究6个月和20毫克他达拉非研究9个月中，他达拉非降低精子浓度。在为期6个月的20毫克他达拉非研究中未观察到这种影响。他达拉非10毫克或20毫克对睾酮、促黄体生成素或卵泡刺激素的平均浓度没有不良影响。两项研究中精子浓度降低的临床意义尚不清楚。尚无研究评估他达拉非对男性或女性生育力的影响。4、儿科Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗儿童的安全性和疗效尚未确定。5、老年在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)临床研究的受试者总数中，20%为65岁及以上。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。6、肾功能损害不建议透析患者使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。对于因他达拉非暴露量(AUC)增加、缺乏临床经验且无法通过透析影响清除率而出现严重肾功能损害(肌酐清除率15-29毫升/分钟)的患者，应避免使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。对于轻度(肌酐清除率51-80毫升/分钟)至中度(肌酐清除率30-50毫升/分钟)肾功能损害的患者，建议剂量应与成人给药一致。7、肝功能损害未在定义为终末期肝病评分≥19的模型的严重肝功能损害患者中研究Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。对于严重肝功能损害或具有临床意义的肝转氨酶升高(高于基线时正常上限的3倍(> 3 × ULN)的患者，不得启动Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。对于轻度至中度肝功能损害(Child Pugh级或B级)患者，建议剂量应与成人给药一致。禁忌症1、妊娠Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在怀孕女性中禁用。在对动物给药时，持续显示马昔腾坦具有致畸作用。如果在妊娠期间使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)，则告知患者对胎儿的潜在风险。2、过敏反应有马昔腾坦、他达拉非或本产品任何组分有过敏反应史的患者禁用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。已有过敏反应的报告。他达拉非曾引起史蒂文斯-约翰逊综合征和剥脱性皮炎。3、伴生有机硝酸盐Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)禁用于定期或间歇使用任何形式有机硝酸盐的患者。请勿在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)最后一次给药后48小时内使用硝酸盐。他达拉非增强硝酸盐的低血压效应。这种增强被认为是由于硝酸盐和他达拉非对一氧化氮/cGMP途径的联合作用所致。4、合用鸟苷酸环化酶（GC）刺激剂禁忌在服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的同时服用 GC 兴奋剂，如利奥西呱(riociguat)。他达拉非可能会增强GC刺激剂的低血压效应。药物相互作用1、硝酸盐禁止在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)最后一次给药后48小时内服用硝酸盐。2、强CYP3A4诱导剂CYP3A4 强诱导剂（如利福平）会显著降低马昔腾坦的暴露量。使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)时应避免同时使用强 CYP3A4 诱导剂。3、强CYP3A4抑制剂同时使用强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑)会增加马昔腾坦和他达拉非的暴露量。避免将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)与强效CYP3A4抑制剂如利托那韦、酮康唑和伊曲康唑联用。当需要强效CYP3A4抑制剂时，使用其他PAH治疗方案。4、中度双重或联合CYP3A4和CYP2C9抑制剂CYP3A4和CYP2C9的中度双重抑制剂(如氟康唑)联合用药预计会使马昔腾坦暴露量增加约4倍。避免将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)与CYP3A4和CYP2C9的中度双重抑制剂(如氟康唑和胺碘酮)合用。还应避免中度CYP3A4抑制剂和中度CYP2C9抑制剂与Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)联合治疗。5、α-阻断剂PDE5抑制剂(包括他达拉非)和α肾上腺素能阻断剂都是具有降血压作用的血管扩张剂。在服用α1阻断剂的患者中，合并服用他达拉非可能导致部分患者出现症状性低血压。因此，不建议将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)和多沙唑嗪联合用药。6、抗高血压药PDE5抑制剂(包括他达拉非)为轻度全身性血管舒张药。临床药理学研究旨在评估他达拉非对所选抗高血压药物(氨氯地平、血管紧张素II受体阻滞剂、苄氟噻嗪、依那普利和美托洛尔)降压效应增强的作用。与安慰剂相比，他达拉非与这些药物联合用药后，血压小幅下降。7、酒精酒精和他达拉非(PDE5抑制剂)均可作为轻度血管扩张剂。当联合使用轻度血管扩张剂时，每种单独化合物的降压作用都可能增加。大量饮酒(如5个单位或以上)与Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)联合用药会增加出现直立性体征和症状的可能性，包括心率加快、站立血压降低、头晕和头痛。他达拉非(10毫克或20毫克)不影响乙醇血浆浓度，乙醇不影响他达拉非血浆浓度。药物过量如果用药过量，应根据需要采取标准的支持措施。透析不太可能有效，因为马昔腾坦具有高度的蛋白结合性。1、马昔腾坦健康受试者接受马昔腾坦单次给药剂量最高可达600毫克(含600毫克)，是批准剂量的60倍。观察患者头痛、恶心、呕吐等不良反应。2、他达拉非健康男性受试者接受单剂量他达拉非高达500毫克给药，勃起功能障碍男性患者接受每日多剂量达100毫克给药。不良反应与较低剂量组相似。尚未在肺动脉高压患者中研究超过40毫克的剂量。血液透析对他达拉非的消除作用微乎其微。成分1、活性成分:马昔腾坦和他达拉非2、非活性成分:片芯:羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(低取代)、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚山梨酯80、聚维酮、淀粉羟乙酸钠、十二烷基硫酸钠。10毫克/20毫克薄膜包衣:羟丙基甲基纤维素、氧化铁红、氧化铁黄、一水乳糖、滑石粉、二氧化钛、三醋精。10毫克/40毫克薄膜包衣:羟丙基甲基纤维素、一水乳糖、滑石粉、二氧化钛、三醋精。性状片剂贮存方法1、将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂储存在20°C至25°C的室温下。2、将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)储存在包装中，以防受潮。3、Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)含有干燥剂，有助于保持药片干燥。请勿丢弃或食用干燥剂。4、Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)药瓶有一个防儿童开启的瓶盖。5、将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)和所有药物放在儿童拿不到的地方。生产厂家Actelion 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司来帕格片 通用名称： 商品名称：UPTRAVI 英文名称：selexipag 中文名称：司来帕格片 全部名称：司来帕格片、selexipag、UPTRAVI 适应症 UPTRAVI适用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO i类），以延缓疾病进展并降低因 PAH 住院的风险。 在 WHO 功能 II-III 级症状的 PAH 患者中开展的一项长期研究确定了司来帕格片片剂的有效性。 患者患有特发性和遗传性PAH(58%)、结缔组织疾病相关PAH(29%)、分流修复的先天性心脏病相关 PAH(10%)。 剂型和规格 薄膜衣片 1、200 μg selexipag[浅黄色片剂，刻有2] 2、400 μg selexipag[红色片剂，刻有4] 3、600 μg selexipag[浅紫色片剂，刻有6] 4、800 μg selexipag[绿色片剂，刻有8] 5、1000 μg selexipag[橙色片剂，刻有10] 6、1200 μg selexipag[深紫色片剂，刻有12] 7、1400 μg selexipag[深黄色片剂，刻有14] 8、1600 μg selexipag[棕色片剂，刻有16] 注射用司来帕格 1800 μg selexipag[白色至类白色块状或粉末状冻干粉末，装于 10 mL 单剂量玻璃瓶中] 用法用量 1、推荐剂量 司来帕格片薄膜衣片 司来帕格片片剂的推荐起始剂量为200 μg(mcg)，每日两次。与食物同服时，耐受性可能会改善。 以200 μg每日两次的增量增加剂量，通常每周一次，至最高耐受剂量1600 μg每日两次。如果患者达到不能耐受的剂量，应将剂量减至之前的耐受剂量。 请勿掰开、压碎或咀嚼片剂。 注射用司来帕格 暂时无法口服治疗的患者使用注射用司来帕格。 以相当于患者当前司来帕格片片剂剂量的剂量通过静脉输注给予注射用司来帕格，每日两次（见表1）。通过 80 min 静脉输注给予注射用司来帕格。 2、制备说明 在无菌操作后静脉输注前复溶并进一步稀释注射用司来帕格。 确定所需的 司来帕格片 复溶溶液的剂量和总体积（见表1）。 复溶 1）从冰箱中取出注射用 司来帕格片 纸箱，静置约30-60 min，使其达到室温 (20°C-25°C[68°F-77°F])。 2）小瓶需始终避光保存。确保标签周围的保护包装覆盖整个小瓶。 3）剥离小瓶上的光保护包装，检查小瓶中的内容物。本品应为白色至类白色块状物或粉末状物质。立即关闭小瓶上的避光包装。 4）使用聚丙烯注射器和8.6 mL 0.9%氯化钠注射液 (USP) 复溶注射用司来帕格，缓慢注入 司来帕格片 小瓶中，液流朝向小瓶内壁，得到浓度为225 μg/mL的selexipag。 5）记录首次穿刺的日期和时间。首次穿刺后4小时内完成输注。 6）轻轻倒置小瓶，重复操作，直至粉末完全溶解。请勿振摇。 7）通过向后剥离标签周围的避光包装检查小瓶是否变色。复溶溶液应澄清、无色且无异物。如果复溶溶液变色、浑浊或含有可见异物，请勿使用。 稀释度 1）注射用 司来帕格片 必须在仅玻璃容器中稀释。 2）抽取100 mL 0.9%氯化钠注射液 (USP)，并转移至空的无菌玻璃容器中。 3）使用单个适当尺寸的聚丙烯注射器从司来帕格小瓶中抽取所需体积的复溶溶液（复溶转移体积见表1），并稀释至含有100 mL 0.9%氯化钠注射液 (USP) 的玻璃容器中，以获得所需的最终剂量。 4）轻轻倒置玻璃容器5次，混匀稀释的 司来帕格片 输注液。请勿振摇。 司来帕格片 稀释液始终避光保存。从第一个小瓶刺穿开始，指定4小时的有效期，并用避光盖完全包裹玻璃容器。 5）司来帕格片 输注溶液应在室温 (20°C-25°C[68°F-77°F]) 下保存，必须在首次穿刺瓶塞后4小时内输注（包括输注时间）。 6）给药前，应目视检查注射用药品有无颗粒物和变色。稀释的司来帕格输注溶液应澄清无色。如果观察到颗粒物，则丢弃。 司来帕格注射液小瓶为单剂量，单次给药。必须丢弃所有剩余的复溶产品。 表1基于当前司来帕格片片剂剂量的司来帕格静脉给药剂量表 3、给药说明 使用由不含 DEHP 的聚氯乙烯 (PVC) 制成的输液器，无天然乳胶橡胶微孔管避光静脉输注80 min。 请勿使用过滤器给药。 一旦玻璃输液容器中的注射液已空，继续以相同的速率输注0.9%生理盐水，以清空静脉输液管路中的剩余输注溶液，以确保输注溶液已全部给药。 4、中断和停药 如果漏服一剂司来帕格片，患者应尽快服用漏服的剂量，除非下一次给药在接下来的6小时内。 如果漏服治疗3天或更长时间，以较低剂量重新开始 司来帕格片 治疗，然后重新滴定。 5、肝损害患者的剂量调整 轻度肝损害（Child-Pugh A级）患者无需调整 司来帕格片 的剂量。 对于中度肝损害（Child-Pugh B级）患者，司来帕格片片剂的起始剂量为200 μg 每日一次。根据耐受情况，以200 μg 每日一次的增量每周增加一次 [参见特殊人群用药]。重度肝损害（Child-Pugh C级）患者避免使用司来帕格片。 6、与中度 CYP2C8 抑制剂联合给药时的剂量调整 当与中度 CYP2C8 抑制剂（例如，氯吡格雷、地拉罗司和特立氟胺）联合给药时，将 司来帕格片 的剂量降低至每日一次 [见药物相互作用]。 不良反应 常见的不良反应见下表： 注意事项 肺水肿伴肺静脉闭塞性疾病 如果出现肺水肿体征，考虑相关肺静脉闭塞性疾病的可能性。如果确认，停用司来帕格片。 特殊人群用药 1、妊娠 尚未在妊娠女性中进行充分且良好对照的司来帕格片研究。 2、哺乳期 尚不清楚 司来帕格片 是否存在于人乳汁中。Selexipag或其代谢物存在于大鼠的乳汁中。由于许多药物存在于人乳汁中，并且由于哺乳期婴儿可能发生严重不良反应，因此停止哺乳或停用司来帕格片。 3、儿童用药 尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。 4、老年患者用药 在 司来帕格片 片剂临床研究的1,368例受试者中，248例受试者为65岁及以上，19例为75岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间未观察到总体差异，其他报告的临床经验未发现老年和年轻患者之间的反应差异，但不能排除敏感性更高。 5、肾损害 估计肾小球滤过率的患者无需调整给药方案 > 15 mL/min/1.73 m 2。 尚无 司来帕格片 用于透析患者或肾小球滤过率 < 15 mL/min/1.73 m 2的患者的临床经验。 6、肝损害 轻度肝损害（Child-Pugh A级）患者无需调整给药方案。 由于 selexipag 及其活性代谢物的暴露量增加，建议中度肝损害（Child-Pugh B级）患者使用每日一次的治疗方案。尚无重度肝损害（Child-Pugh C级）患者使用司来帕格片的经验。重度肝损害患者应避免使用 司来帕格片 [见用法用量]。 禁忌症 对活性成分或任何辅料过敏。 合用 CYP2C8 强效抑制剂（例如，吉非罗齐）[参见药物相互作用]。 药物相互作用 1、CYP2C8 抑制剂 与 CYP2C8 强效抑制剂吉非罗齐合并给药时，selexipag的暴露量加倍，活性代谢物的暴露量增加约11倍。禁止 司来帕格片 与 CYP2C8 强效抑制剂（如吉非罗齐）合并给药 [见禁忌症]。 司来帕格片 片剂与 CYP2C8 中度抑制剂氯吡格雷合并给药对 selexipag 的暴露量无相关影响，活性代谢物的暴露量增加约2.7倍。对于接受中度 CYP2C8 抑制剂治疗的患者，将 司来帕格片 剂量减至每日一次 [见用法用量]。 2、CYP2C8 诱导剂 与 CYP2C8 和 UGT 1A3 和 2B7 酶诱导剂（利福平）联合给药时，活性代谢物的暴露量减半。与利福平联合给药时，司来帕格片的剂量增加至2倍。利福平停药时降低 司来帕格片 剂量。 药物过量 报告了高达3200 μg的 司来帕格片 片剂用药过量的孤立病例。轻度、一过性恶心是唯一报告的后果。如果发生用药过量，必须根据需要采取支持性措施。透析不太可能有效，因为 selexipag 及其活性代谢物与蛋白高度结合。 成分 本品主要成分为selexipag。 性状 口服片剂与注射液 贮存方法 司来帕格片 ® (selexipag) 片剂储存于20ºC-25ºC(68ºF-77ºF)。允许的偏移范围为15℃-30℃ (59℉-86℉)[见 USP 受控室温]。 请将本品放置在儿童接触不到的地方。 静脉注射用司来帕格 ® (selexipag) 的储存条件：将含玻璃小瓶的原始纸箱储存在2℃-8℃ (36℉-46℉) 冰箱中直至使用，以避光。 生产厂家 Actelion Pharmaceuticals US,Inc.

利奥西呱片(Adempas) 通用名称：Adempas 商品名称：ADEMPAS 英文名称：Riociguat 中文名称：利奥西呱片 全部名称：利奥西呱片、Adempas、Riociguat 适应症 1、慢性血栓栓塞性肺动脉高压 Adempas适用于治疗术后患有持续性/复发性慢性血栓栓塞性肺动脉高压(ctep)(世卫组织第4组)或不能手术的ctep，以提高运动能力和世卫组织功能分级。 2、肺动脉高压 Adempas适用于治疗成人肺动脉高压(PAH)(世卫组织组1)，以提高运动能力、世卫组织功能分级和延缓临床恶化。 Adempas单药治疗或与内皮素受体拮抗剂或前列腺素联合治疗的患者显示了疗效。确定有效性的研究主要包括世卫组织功能性II-III类患者以及特发性或遗传性PAH (61%)或结缔组织病相关PAH(25%)的病因。 剂型和规格 片剂:薄膜包衣、圆形、双凸形: 1、0.5 mg，白色，一侧带有“BAYER”十字，另一侧带有“0.5”和“R” 2、1 mg，淡黄色，一侧带有“BAYER”十字，另一侧带有“1”和“R” 3、1.5 mg，黄橙色，一侧带有“BAYER”十字，另一侧带有“1.5”和“R” 4、2 mg，浅橙色，一侧带有“BAYER”十字，另一侧带有“2”和“R” 5、2.5 mg，红橙色，一侧带有“BAYER”十字，另一侧带有“2.5”和“R” 用法用量 1、成人患者的推荐剂量 建议的起始剂量为1 mg，每日3次。对于可能无法耐受Adempas低血压效应的患者，考虑开始服用0.5 mg，每日三次。如果收缩压仍高于95 mmHg，且患者无低血压体征或症状，则向上滴定剂量，每次0.5 mg，每日三次。 剂量增加应不迟于间隔2周。可将剂量增加至最高耐受剂量，最高2.5 mg，每日三次。如果患者在任何时候出现低血压症状，则将剂量减少0.5 mg，每日3次。 压碎药片 对于无法吞咽整粒药片的患者，可在给药前将Adempas碾碎并与水或软食物(如苹果酱)混合。 2、剂量中断 如果错过了某个剂量，建议患者继续服用下一个定期计划的剂量。 如果Adempas中断3天或以上，则重新滴定Adempas。 3、对具有生殖潜力的女性进行妊娠测试 在治疗开始前和治疗期间每月进行一次妊娠测试。 4、用于吸烟患者 如果耐受，在吸烟患者中考虑滴定至高于2.5 mg的剂量，每天三次。在戒烟的患者中可能需要减少剂量。 5、强效CYP和P-gp/BCRP抑制剂 在接受强效细胞色素P450 (CYP)和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白(P-gp/BCRP)抑制剂(如唑类抗真菌药物(如酮康唑、伊曲康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)治疗的患者中，开始Adempas时考虑起始剂量0.5 mg，每天3次。开始和使用强效CYP和P-gp/BCRP抑制剂治疗时监测低血压的体征和症状[参见“警告和注意事项”，“药物相互作用”]。 6、与其他药物 1）至少在服用Adempas前24小时停用西地那非[参见“禁忌症”)和“药物相互作用”]。 2）至少在服用Adempas前48小时停用他达拉非[参见“禁忌症”和“药物相互作用”]。考虑在有低血压风险的患者中以0.5 mg的起始剂量开始Adempas参见“剂量与用法”]。开始时监测低血压的体征和症状。 3）至少在服用PDE 5-抑制剂前24小时停用阿德帕[参见“剂量和用法”，“禁忌症”，“药物相互作用”]。开始时监测低血压的体征和症状。 不良反应 常见的不良反应见下表： 注意事项 1、胚胎-胎仔毒性 根据动物生殖研究的数据，Adempas在对妊娠雌性给药时可能引起胚胎-胎仔毒性，在妊娠雌性中禁用。告知女性潜在的生殖风险和对胎儿的潜在风险。在治疗开始前、治疗期间每月以及停止治疗后一个月内进行妊娠测试。告知有生殖潜力的雌性在ADEMPAS治疗期间和末次给药后至少一个月内使用有效避孕方法[参见“剂量和用法”和“在特定人群中的使用”]。 对于雌性，Adempas只能通过Adempas REMS计划下的受限计划获得[参见“警告和注意事项”(5.2)]。 2、阿德姆斯·REMS计划 女性只能通过Adempas风险评估和缓解策略(REMS)计划(一种受限分配计划)接受Adempas治疗。 Adempas REMS计划的重要要求包括以下内容: 1）处方医师必须通过参与和完成培训获得该计划的认证。 2）所有女性，无论其生殖潜力如何，在开始Adempas之前必须参加Adempas REMS计划。男性患者未纳入Adempas REMS计划。 3）有生殖潜力的女性患者必须遵守妊娠试验和避孕要求[参见特定人群用药]。 4）药房必须获得该计划的认证，并且只能向授权接受Adempas的患者配药。 3、低血压 Adempas可降低血压。在血容量不足、严重左心室流出道梗阻、静息性低血压、自主神经功能障碍或合用抗高血压药或强效CYP和P-gp/BCRP抑制剂的患者中，考虑出现症状性低血压或缺血的可能性[参见“药物相互作用”]。如果患者出现低血压体征或症状，则考虑减少剂量。 4、出血的 在安慰剂对照临床试验中，2.4%服用Adempas的患者发生严重出血，而安慰剂患者的发生率为0%。与0名安慰剂患者相比，服用Adempas的5名(1%)患者发生了严重咯血，包括一起导致死亡的事件。严重出血事件还包括2例阴道出血、2例导管部位出血，各1例硬膜下血肿、呕血和腹腔内出血。 5、肺小静脉闭塞病 肺血管扩张剂可显著恶化肺小静脉闭塞性疾病患者的心血管状态(皮皮影音)。因此，不建议此类患者服用Adempas。如果出现肺水肿体征，应考虑相关皮皮影音的可能性，如果确诊，则停止阿德帕治疗。 特殊人群用药 1、怀孕 Adempas对孕妇给药时可能导致胚胎-胎仔毒性和流产，且在妊娠期间禁用[参见“禁忌症”] 2、哺乳期 目前还没有关于人乳中是否存在利奥西瓜特、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。老鼠奶中含有利奥西瓜特。由于母乳喂养的婴儿可能出现ADEMPAS的严重不良反应(如低血压)，建议妇女在ADEMPAS治疗期间不要母乳喂养。 3、具有生殖潜力的男性和女性 怀孕测试 具有生殖潜力的女性患者在开始Adempas治疗前、治疗期间每月以及停止Adempas治疗后一个月必须进行妊娠试验，结果为阴性。建议患者在怀孕或怀疑可能怀孕时联系其医疗服务提供者。就胎儿风险向患者提供咨询[参见“警告、剂量和用法”]。 避孕：女性 有生殖潜力的女性患者在Adempas治疗期间以及Adempas治疗后的1个月内必须使用可接受的避孕方法。患者可选择一种高效的避孕方式(宫内节育器[IUD]、避孕植入或输卵管绝育)或多种方式的组合(激素法加一种屏障法或两种屏障法)。如果选择伴侣的输精管结扎术作为避孕方法，则必须在使用该方法的同时使用激素或屏障法。就妊娠计划和预防(包括紧急避孕)向患者提供咨询，或由接受过避孕咨询培训的其他医疗服务提供者指定咨询。 4、儿童用药 尚未确定Adempas在儿科患者中的安全性和有效性。 5、老年用药 在Adempas临床研究的受试者总数中，23%为65岁及以上，6%为75岁及以上。未观察到这些受试者与较年轻受试者之间在安全性或有效性方面的总体差异，且其他已报告的临床经验未发现老年患者与较年轻患者之间的应答差异，但不能排除某些老年人的更大敏感性。老年患者显示出较高的Adempas暴露量。 6、肾功能损害 在肌酐清除率< 15 mL/min或接受透析的患者中，尚未证明安全性和有效性。 7、肝功能损害 严重肝功能损害(Child Pugh C)患者的安全性和疗效尚未得到证实。 禁忌症 1、怀孕 根据动物生殖研究的数据，Adempas在对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害，在怀孕的女性中禁用。当对动物给药时，始终显示Adempas具有致畸作用。如果在怀孕期间使用本药物，或如果患者在服用本药物时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害[参见“在特定人群中使用”]。 2、硝酸盐和一氧化氮供体 禁止将Adempas与任何形式的硝酸盐或一氧化氮供体(如亚硝酸戊酯)联合给药[参见“药物相互作用”(7.1)]。 3、磷酸二酯酶抑制剂 禁止将Adempas与特异性PDE-5抑制剂(如西地那非、他达拉非或伐地那非)或非特异性PDE-5抑制剂(如双嘧达莫或茶碱)联用[参见“剂量与用法”，“药物相互作用”]。请勿在服用西地那非的24小时内给药。请勿在他达拉非服用前24小时或服用后48小时内服用。 4、可溶性鸟苷酸环化酶刺激因子 在同时使用其他可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的患者中，禁用Adempas[参见“药物相互作用”]。 5、特发性间质性肺炎相关的肺动脉高压(PH-IIP) 特发性间质性肺炎(PH-IIP)相关的肺动脉高压患者禁用Adempas。 药物相互作用 1、与Adempas的药效学相互作用 其他可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂:在使用其他可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂的患者中，禁止联合服用Adempas参见“禁忌症”]。 硝酸盐:由于低血压，禁止与硝酸盐或一氧化氮供体(如亚硝酸戊酯)以任何形式联合用药[参见“禁忌症”]。 PDE抑制剂:由于低血压，禁止Adempas与特异性PDE-5抑制剂(如西地那非、他达拉非或伐地那非)和非特异性PDE抑制剂(如双嘧达莫或茶碱)联合用药。请勿在服用西地那非的24小时内给药。请勿在他达拉非服用前24小时或服用后48小时内服用[参见“剂量与服用”]。Adempas与其他磷酸二酯酶抑制剂(如米力农、西洛他唑、罗氟司特)联合用药的临床经验有限。 2、与Adempas的药代动力学相互作用 吸烟:与不吸烟者相比，吸烟者的血浆浓度降低了50%至60%。根据药代动力学建模，对于吸烟患者，可考虑每日三次高于2.5 mg的剂量，以便与不吸烟患者中观察到的暴露量相匹配。Adempas每日三次高于2.5 mg剂量的安全性和有效性尚未确定。对于停止吸烟的患者，应考虑减少剂量[参见“剂量与用法”(2.4)和“临床药理学”(12.3)]。 强效CYP和P-gp/BCRP抑制剂:与强效细胞色素CYP抑制剂和P gp/BCRP抑制剂(如唑类抗真菌药物(如酮康唑、伊曲康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)联合用药会增加利托那韦的暴露量，并可能导致低血压。当开始对接受强效CYP和P-gp/BCRP抑制剂治疗的患者进行Adempas治疗时，考虑起始剂量为0.5 mg，每天3次。开始和使用强效CYP和P-gp/BCRP抑制剂治疗时监测低血压的体征和症状。对于可能无法耐受利奥西瓜特降压作用的患者，应考虑减少剂量[参见“剂量与用法”、“警告与注意事项”]。 强效CYP3A诱导剂:CYP3A的强效诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰麦芽汁)可显著降低利昔卡韦的暴露量。当同时服用强效CYP3A诱导剂时，没有数据可用于指导利奥西瓜特的给药。 抗酸剂:氢氧化铝/氢氧化镁等抗酸剂会降低利奥西卡塔的吸收，不应在服用Adempas后1小时内服用。 药物过量 成分 本品主要成分为利奥西呱。 性状 白色至淡黄色的片剂 贮存方法 储存在25°C(77°F)下；允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内波动[参见USP控制的室温]。 生产厂家 德国拜耳

傲朴舒（macitentan）简介 通用名：傲朴舒（macitentan） 商品名称：opsumit 全部名称：傲朴舒, 马西替坦，opsumit, macitentan, masitentan 适应症： 傲朴舒是一种内皮素受体拮抗剂（ERA），用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO组I），以降低PAH的疾病进展和住院风险。 用法用量： 建议口服量为10毫克，每日一次。 可随餐或空腹服用。不建议患者将药片掰半，压碎或咀嚼服用。 在肺动脉高压患者中，没有研究过每天一次剂量高于10毫克的情况，因此不推荐使用。 不良反应： 临床显著不良反应包括：胚胎-胎儿毒性；肝毒性；体液滞留；血红蛋白降低。 临床试验经验：因为临床试验是在差异很大的条件下开展的，不能将在临床试验中观察到的一种药物的不良反应率与在临床试验中观察到的另一种药物的发生率进行直接比较，也不能反映出临床实践中所观察到的发生率。 本品的安全性数据主要来自一项在742例肺动脉高压患者中进行的安慰剂对照临床研究（SERAPHIN研究）。在该试验中，本品暴露最长达3.6年，暴露时间中位数约为2年（1年：N=542；2年：N=429；>3年：N=98）。接受马西替坦10 mg治疗组和安慰剂组间因不良事件停止治疗的总体发生率相似（约为11%）。下文显示了接受马西替坦治疗组比安慰剂组发生频率高于3%的不良反应： 马西替坦10 mg组N=242，安慰剂组N=249。 贫血：马西替坦组13%，安慰剂组3%。 鼻咽炎/咽炎：马西替坦组20%，安慰剂组13%。 支气管炎：马西替坦组12%，安慰剂组6%。 头痛：马西替坦组14%，安慰剂组9%。 流感：马西替坦组6%，安慰剂组2%。 泌尿道感染：马西替坦组9%，安慰剂组6%。 上市后经验：在批准后使用本品期间发现了下列不良反应。由于这些反应是由样本量未知的人群自发报告，因此并不可能始终可靠地估计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。 各类免疫系统疾病：超敏反应（血管性水肿、瘙痒和皮疹）。 呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻塞。 胃肠系统疾病：本品用药期间报告了肝脏转氨酶（ALT，AST）升高和肝损伤；大多数病例中可确定备择病因（心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎）。已知转氨酶升高、肝脏毒性以及肝功能衰竭病例与内皮素受体拮抗剂（ERA）有关。 全身性疾病及给药部位各种反应：水肿/体液滞留。在使用本品几周内出现水肿和体液滞留的不良反应，一些需要通过利尿剂、体液管理或住院以治疗失代偿性心力衰竭。 心脏疾病：症状性低血压。 禁忌： 禁用于孕妇。 如果在妊娠期间服用该药，患者应被告知可能会对胎儿产生的危害。 注意事项： 胚胎胎儿毒性 在怀孕期间服用傲朴舒可能会对胎儿造成伤害，禁止在怀孕的女性中使用。对于有生育潜力的女性，在开始治疗前排除妊娠，确保使用可接受的避孕方法，并获得每月妊娠测试。 傲朴舒可通过Opsumit REMS计划（限制性分配计划）为女性提供傲朴舒。 Opsumit REMS计划（限制性分配计划） 对于所有的女性，因为胚胎胚胎毒性的风险，傲朴舒只能通过一个被称为Opsumit REMS计划的受限程序使用。 Opsumit REMS计划的显著要求包括： 开处方者必须通过注册和完成培训获得课程认证。 所有女性，不论其生殖能力如何，都必须在使用Opsumit之前加入Opsumit REMS计划。男性患者不参加REMS。 有生育潜力的女性必须遵守怀孕测试和避孕要求。 药店必须通过该计划的认证，并且必须只分发给有权接受口服避孕药的患者。 肝毒性 傲朴舒会导致转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。 在用安慰剂对照的研究中，用10毫克口服傲朴舒组肝脏不良事件的停药率为3.3%，而安慰剂组为1.6%。 在开始治疗前进行肝酶测试，并在临床指示的治疗期间重复。 建议病人报告肝损伤的症状（恶心、呕吐、右上腹疼痛、乏力、厌食、黄疸、尿黑、发烧或发痒）。如果临床相关的转氨酶升高发生，或如果伴随着胆红素＞2×ULN（正常值上线）的升高，或肝毒性的临床症状的增加，停止使用傲朴舒。考虑在没有经历肝毒性临床症状的患者中，当肝酶水平正常化时，重新开始使用傲朴舒。 液体滞留 周围水肿和液体滞留是ERA（内皮素受体拮抗剂）已知的临床后果和已知内皮素受体拮抗剂的影响。在PAH（肺动脉高压）中的补体对照研究中，补体10mg组和安慰剂组的水肿发生率分别为21.9%和20.5%。 有潜在左心室功能不全的患者在开始ERA（内皮素受体拮抗剂）治疗后可能有发生明显液体滞留的特殊风险。在一项关于因左心室功能不全而导致肺动脉高压的患者中，与随机安慰剂组相比，更多的患者因心力衰竭恶化而出现明显的液体滞留，因心力衰竭恶化而住院的患者更多。有报道称，在开始服用口服傲朴舒后数周内出现水肿和体液滞留，有些患者需要利尿剂干预或因失代偿性心力衰竭住院治疗。监测傲朴舒开始使用后的液体滞留迹象。如果出现有临床意义的液体滞留，评估患者以确定病因，如潜在的心力衰竭，以及可能需要停止使用傲朴舒。 血红蛋白降低 血红蛋白浓度和红细胞压积在服用其他era（内皮素受体拮抗剂）后出现下降，并在使用傲朴舒的临床研究中观察到。这些下降发生得很早，此后趋于稳定。在PAH（肺动脉高压）中补体的安慰剂对照研究中，补体10mg使血红蛋白从基线水平到18个月平均下降约1.0g/dL，而安慰剂组没有变化。据报道，10毫克傲朴舒组和安慰剂组的血红蛋白下降到10.0 g/dL以下的比例分别为8.7%和3.4%。血红蛋白减少很少需要输血。严重贫血患者不建议使用傲朴舒。开始治疗前测量血红蛋白，并在治疗期间重复测量。 肺水肿伴肺静脉阻塞性疾病（PVOD） 如果出现肺水肿的迹象，考虑相关PVOD的可能性。如果确认，停止使用傲朴舒。 精子数量减少 其他内皮素受体拮抗剂可能对精子生成严重不良效应。应告知男性患者该药对生育力的潜在影响。 贮藏： 30℃以下保存。 作用机制： 傲朴舒（Macitentan）是一种内皮素受体拮抗剂，可抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合。傲朴舒（Macitentan）在人肺动脉平滑肌细胞中显示出高亲和力和ET受体的持续存在。傲朴舒（Macitentan）的一种代谢物在ET受体上也具有药理活性，据估计其在体外的药效约为母体药物的20%。双重内皮素阻断的临床影响尚不清楚。 安全与疗效： PORTICO试验表明，马西替坦在门静脉高压相关性肺动脉高压（POPH）患者中的安全性，包括肝脏安全性，与先前临床试验中观察到的结果一致。 在PORTICO研究中，患者被随机分组接受马西替坦10 mg（n=43）或安慰剂（n=42），每天一次。在12周治疗后，马西替坦显著改善肺血管阻力（PVR，达到主要终点，马西替坦组比安慰剂组降低35%，p < 0.0001）、平均肺动脉压（mPAP;马西替坦组比安慰剂组降低5.99 mmHg，p < 0.0001）和心脏指数（马西替坦组比安慰剂组高0.52 L/min/m2，p = 0.0009）。 马西替坦和安慰剂组的6分钟步行距离（6MWD）或WHO功能分级（FC）无显著差异。最常见不良事件为外周水肿（马西替坦组和安慰剂组分别为25.6%和11.9%）和头痛（16.3%和16.7%）。 傲朴舒（Macitentan）是一种具有高组织亲和力的新型双重内皮素受体拮抗剂（ERA）。傲朴舒已获得包括中国在内的59个国家的药监当局批准文号（中国进口药品注册证号：H20170376）。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/1e484a50-55db-4b85-8c57-6cd1b0353abd/spl-doc?hl=macitentan

安立生坦（Ambrisentan）简介 通用名：安立生坦 商品名称：凡瑞克 全部名称：安立生坦，凡瑞克，Ambrisentan，Volibris，Endobloc 适应症： 用于治疗有WHOⅡ级或Ⅲ级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。 用法用量： 1、成人剂量 （1）起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日1次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日1次。 （2）药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日1次剂量的研究。在开始使用本药治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测。 2、育龄期女性 女性只有在妊娠测试阴性、以及使用2种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受本药治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试。 3、已存在肝脏损害 目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。目前没有关于本品在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。 4、肝转氨酶升高 其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5xULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2xULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用本品。 5、与环孢素A合用 与环孢素A合用时，本品的剂量应控制在5mg每日一次以内。 不良反应： > 10％ 周围水肿（17％） 头痛（15％） 1-10％ 鼻塞（6％） 心悸（5％） 便秘（4％） 呼吸困难（4％） 潮红（4％） 腹痛（3％） 鼻咽炎（3％） 鼻窦炎（3％） 上市后报告 贫血 头晕 疲劳 液体保留 心力衰竭（与液体潴留有关） 恶心 呕吐 肝转氨酶升高（ALT，AST） 过敏症（如血管神经性水肿，皮疹） 症状性低血压 肝毒性 肝功能衰竭 禁忌： 1、妊娠分级X： （1）在妊娠妇女中应用本品可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15mg/kg/day，以及在兔子≥7mg/kg/day时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用本品的数据。 （2）本品禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。 （3）对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。并建议用药期间，每个月复查人参试验，直至停止治疗后4周。 2、特发性肺纤维化：特发性肺纤维化伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。 3、重度肝功能损害：对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。 注意事项： 1、本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册（给患者部分）。 2、尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗WHOI级肺动脉高压的获益和风险。尚未在WHOIV级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。 3、育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。在发药前确认是否完成了妊娠检测。如在服用本品期间或停药后30天内怀孕，与处方医师联系。 4、本品存在潜在的肝脏损害、血液学改变、液体潴留、精子计数下降、肺静脉闭塞性疾病的不良反应。辅料中含有一水乳糖。 5、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠患者：妊娠分类X。 （2）哺乳母亲：目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用本品的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高剂量），并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍（分别为低、中、高剂量），单位为mg/mm2。 6、儿童用药：目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。 7、老年用药：在两项关于本品的安慰剂对照临床研究中，有21%的患者≥65岁，而有5%的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受本品治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。 8、药物过量：目前没有关于本品超量给药的经验。健康志愿者中应用的本品最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg单剂量（最大推荐剂量的5至10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。 贮藏： 避光，密封保存。 作用机制： 1、体外研究：用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。 2、体内研究： （1）安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、西地那非或他达拉非、利福平. （2）联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：华法令、地高辛、昔多芬、西地那非或他达拉非、乙炔雌二醇/炔诺酮、环孢素A。 3、一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。 4、与环孢素A（P-gp和OATP的抑制剂）合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高2倍。因此，如果与环孢素A合用，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每天一次以内。未观察到安立生坦对环孢素A的暴露产生有临床意义的影响。 5、健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制剂，CYP3A和2C19的强诱导剂，P-gp和UGTs的诱导剂）后，安立生坦的暴露量一过性升高（约2倍）。然而，在用药后第7天，利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响。因此，与利福平合用时，无须调整安立生坦的给药剂量。 疗效和安全： 前瞻性入选特发性肺动脉高压（10 例）、结缔组织病相关性肺动脉高压患者（5 例）共 15 例，应用安立生坦 2.5 mg 或 5 mg 每日一次口服，连续服用 12 周。分别于安立生坦治疗前及治疗 12 周时进行六分钟步行距离、WHO 肺高压功能分级、超声心动图和血浆 N 端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）值的评价。结果：安立生坦治疗12周，患者六分钟步行距离由（376.5±108.2）m 增加至（460.3±95.7）m（ P =0.021），超声心动图测得肺动脉收缩压由（85.0±33.3）mmHg 下降至（70.5±30.5） mmHg（ P =0.015）， NT-proBNP由（1947.5±2469.8） pg/ml 减少 至（430.3±652.4）pg/ml（ P =0.009），4 例 患 者 WHO肺高压功能分级得到改善（P >0.05）。无一例患者因发生严重不良反应退出研究。结论：安立生坦可改善肺动脉高压患者的运动耐量， WHO肺高压功能分级，降低肺动脉收缩压，显著降低NTproBNP 水平，并且安全性耐受性良好。 综上所述内皮素拮抗剂-安立生坦无论是从短期效果和长期疗效安全性来看都是可以让肺动脉高压患者的症状持续改善。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/37af3191-0ed3-4783-8747-065f1462f2d2/spl-doc?hl=Ambrisentan

波生坦（Bosentan）简介 通用名：波生坦 商品名称：全可利 全部名称：波生坦，全可利，Bosentan，Bosentas 适应症： 全可利适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）的患者，以及患者的运动能力和减少临床恶化。支持全可利的研究主要包括WHO功能分级II级-IV级的特发性或遗传性PAH（60％）、与结缔组织病相关的PAH（21％）及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH（18％）患者。 用法用量： 全可利的初始剂量为一天2次、每次62.5mg，持续4周，随后增加至推荐的维持剂量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。全可利应在早、晚进食前或进食后服用。 不良反应： 最常见的药物不良反应（波生坦治疗组发生率超过1％，且其发生率较安慰剂组发生率高0.5％）包括头痛（11.5％和9.8％）、水肿/体液潴留（13.2％和10.9％）、肝功能检查异常（10.9％和4.6％）和贫血/血红蛋白减少（9.9％和4.9％）。 禁忌： 以下病人禁用全可利： 1.对于全可利任何组分过敏者； 2.孕妇或者未采取充分避孕措施（至少采用2种可靠的避孕措施）的育龄期妇女。在动物中曾有胎仔畸形的报道； 3.中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶（ALT）的基线值高于正常值上限3倍(ULN)，尤其是总胆红素增加超过正常值上限2倍的患者； 4.合并使用环孢素A者； 5.合并使用格列本脲者。 注意事项： 如果病人系统收缩压低于85mmHg，须慎用全可利。 血液学变化：用全可利治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低（平均0.9g/dl），可能是由于血液的稀释，多数在全可利治疗开始的数周内观察到，治疗4-12周后稳定，一般不需要输血。建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3个月检测血红蛋白浓度，随后每3个月检查1次，如果出现血红蛋白显著降低，须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。 体液潴留：严重慢性心脏衰竭的病人用全可利治疗伴随住院率升高，因为在全可利治疗的前4-8周慢性心脏衰竭恶化，可能是体液潴留的结果。建议监测病人体液潴留的症状（例如体重增加），出现症状后，建议开始用利尿剂或者增加正在使用利尿剂的剂量，建议在开始全可利治疗前，对体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。 肝脏转氨酶升高病人的处理：ALT/AST水平>3及≤5ULN，治疗和监测的建议如下：再做一次肝功能检验证实，如果证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每2周监测1次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦（见再次治疗）。 ALT/AST水平>5及≤8ULN，治疗和监测的建议如下：再做一次肝功能检验证实，如果证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦（见再次治疗）。 ALT/AST水平>8ULN，治疗和监测建议如下：必需停止治疗，不考虑再使用波生坦。在转氨酶升高，伴随有肝脏损伤的临床症状（例如：恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸，或者罕见嗜睡或疲劳）或者胆红素升高超过正常值上限水平2倍时，治疗必需停止，不考虑使用波生坦。 再次治疗：仅当全可利治疗的潜在益处高于风险，而且转氨酶位于正常值内，才考虑再次使用波生坦，全可利以开始的剂量再次使用，转氨酶必须在再次使用后3天内进行检测，过2周后再检测，随后根据以上建议进行。 贮藏： 薄膜包衣和分散片：在20-25ºC（68-77ºF）保存。 允许在15-30°C（59-86°F）之间进行短途旅行。 分开的可分散片剂应在相同条件下储存，并在7天内使用。 存放在儿童接触不到的地方。 作用机制： 全可利为双重内皮素受体拮抗剂，对ETA(内皮素受体A)和ETB(内皮素受体B)均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素为强效的血管收缩剂，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中，血浆和组织的内皮素浓度均会增加，提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦对于内皮素受体是特异性的。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中，波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中，波生坦可减少胶原沉积。 疗效和安全： 32名原发性肺高压(PPH)或硬皮病引起的肺动脉高压(SSc/PAH)病人，WH0III期或IV期，随机接受双盲波生坦或者安慰剂治疗。已有的PPH或者SSc/PAH的治疗中加入研究药物(口服血管舒张剂、抗凝剂、利尿剂、心脏糖苷和/或吸氧，但在研究前3个月或研究中不得接受前列腺环素治疗)。病人服用62.5 mg波生坦或者等量的安慰剂，每日2次，共4周，然后在试验剩下时间，给予波生坦125 mg或等量的安慰剂，每日两次。 在12周进行主要评估，病人随访至28周。 本品治疗同步行距离的明显增加密切相关。主要的疗效参数为6分钟步行距离测试。在12周，波生坦组比基线平均值增加70.1±12.3 m(95%的置信区间[CL]=44.5，95.6)，安慰剂组平均值减少5.8±36.3 m(95%置信区间=-86.6，75.2)。波生坦治疗的效果，步行距离平均值增加为75.9±31.0 m(95%CL=12.5，139.2；t-检验，P=0.0205)。 从基线到12周，波生坦组与安慰剂组相比，肺动脉压力(PAP)、心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)、右心房压力(RAP)和肺毛细管楔压(PCWP)有明显改善。 从基线值到12周血液动力学参数的变化，数值为平均值±SD *p＜0.05 **p＜0.001 本品治疗的9个病人(42.8%)，肺高动脉压WH0分期从III期提高到II期。在安慰剂组，1名病人(9.1%)从III期提高到II期，2名病人(18.1%)从III期恶化至IV期。在研究中，接受本品治疗的病人没有功能分期恶化。 在该研究中，另外进行了一个临床恶化前分析(终点定义为死亡、肺移植或由于临床恶化退出)。安慰剂组3名病人由于临床恶化退出(不一定是WH0分期改变)，而波生坦组则没有退出病人。 在步行试验中测量的最大呼吸困难平均分数表明，与安慰剂组相比，波生坦组有所改善。在波生坦组病人平均分数下降0.19，但在安慰剂组增加1.36。 双盲研究中所有波生坦治疗的病人和8名安慰剂治疗的病人都进入开放性扩大研究。经过一年的治疗后，先用波生坦治疗的病人保持其疗效；先用安慰剂的病人，再用波生坦后其运动能力提高。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/749e42fb-2fe0-45dd-9268-b43bb3f4081c/spl-doc?hl=Bosentan